賣出去的產品，潑出去的水。
用來形容現階段創新藥的License out交易，並不誇張。國內做國內的，國外做國外的，互不干涉。
CD47單抗是中國創新的標誌性產品，在這之後將有越來越多的創新藥以合作的方式走向海外，那麼BD交易中應該如何把握合作分工才能使產品更好的發展，這是需要關注的。
當對外授權成為衡量企業BD實力，產品質量的關鍵指標之後，值得創新藥企思考的是，除了資金獲益之外，企業究竟需要的是什麼？這是對企業創新底氣的考驗，也是企業對自身國際化戰略的一次思考。不同的合作協議千差萬別，但是對於中國創新藥企而言，一個理想的License out，必然是既能有資金續命，又能實現自身實力的提升。
01
一個產品，兩種演進
7月20日，外媒報道艾伯維終止了與天境生物合作的CD47抗體Lemzoparlimab （也稱為TJ011133）的一項早期研究（NCT04895410），這一訊息迅速在投資圈擴散。
天境生物迅速郵件投資人稱，NCT04895410是由艾伯維開展的，關於來佐利單抗單藥或聯合地塞米松以及抗骨髓瘤藥物治療多發性骨髓瘤（MM）的臨床試驗。因戰略需要，艾伯維於近期終止了此項試驗，該決定與來佐利單抗的安全性無關。艾伯維將聚焦於來佐利單抗治療急性髓系白血病（AML）或骨髓增生異常綜合徵（MDS）的臨床開發，其主導開展的來佐利單抗聯合阿扎胞苷和維奈托克（AZA+VEN）治療AML/MDS的臨床試驗（NCT04912063）將繼續由艾伯維推進，無任何影響。
對於授權之外由天境負責的區域，天境生物在郵件中表示，現在正在開展的多項來佐利單抗治療MDS以及其他血液瘤和實體瘤的臨床試驗不會受到影響，天境將按計劃繼續探索來佐利單抗與其他腫瘤藥物聯用治療多發性骨髓瘤的研究。
簡而言之，即艾伯維在美國暫停來佐利單抗在多發性骨髓瘤領域的研究，但天境仍將按照計劃探索。
一個產品，兩種演進。
2020年9月，艾伯維以約2億美元的預付款，以及最高可達17。4億美元的里程碑付款，從天境生物處獲得CD47單抗在大中華區以外的的國家及地區開發和商業化的許可權。另外，艾伯維將有權優先選擇進一步開發和商業化，天境在研的兩款基於CD47的雙特異抗體，潛在交易額將不少於10億美元。
從首付款來說，僅次於強生與傳奇生物的交易（首付款約3億美元），可見艾伯維真心下了“血本”。
之後，艾伯維在大中華區以外的區域展開了四項臨床試驗，比天境多一項。
其中聯合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床與天境相同，並在2021年的ASH（美國血液學協會年會）上公佈了良好的資料。其餘幾項臨床設計略有差別。比如在AML/MDS上，艾伯維的聯合療法是包括了AZA+VEN，而天境在大中華區的臨床只是聯合了AZA。而在實體瘤的探索上，艾伯維的臨床聯合了K藥，天境則是聯合了君實的特瑞普利單抗。
此外，艾伯維引進來佐利單抗後，根據自身發展新開了一個治療多發性骨髓瘤的臨床，即前述終止的臨床NCT04895410。該試驗於今年1月開始，原定於2025年7月完成，需要入組163例患者，但根據clinicaltrials。gov資料，艾伯維最終只入組了8名患者。
對於這種臨床終止的原因，一位曾任FDA審評官的業內人士告訴E藥經理人，
通常情況下有兩方面：
一種情況是未達到有效劑量，這種情況可能性較低，因為臨床前就應該避免此類問題；另一種情況是出於研發和發展策略的考慮，比如同適應證的競爭態勢和available therapy（可得的治療方式）突然發生了巨大改變，在研藥物如若繼續下去研發成本將急劇增加，公司的盈利預期將暴跌。
艾伯維官方公佈的原因也是第二種情況。
據瞭解國內外多發性骨髓瘤的治療主要集中於“度胺”類藥物，即沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺，以及“佐米”類藥物如硼替佐米和卡非佐米。前三個“度胺”類藥物兩年前的銷售額已經接近200億美元。由於來那度胺和泊馬度胺均為BMS所有，所以在多發性骨髓瘤市場BMS可謂一家獨大。強生則依靠達雷妥尤單抗（CD38單抗）和硼替佐米與BMS爭鋒，今年強生在該適應證上再下一城，其與傳奇生物合作的治療多發性骨髓瘤的CAR-T產品西達基奧侖賽先後在美國、歐洲獲批。
多發性骨髓瘤是排名第二位的常見血液系統性腫瘤，佔血液淋巴系統腫瘤患病群體比例為13％。從戰略上來說，血液瘤之於艾伯維是第三大業務板塊，現階段依靠伊布替尼和維奈托克（又名維奈克拉）兩款重磅產品撐著。“來佐利單抗+維奈托克+AZA”的臨床組合在意料之中，也符合艾伯維的戰略。
轉折或與同類競品在多發性骨髓瘤的探索相關。據瞭解，CD47先行者吉利德也在探索多發性骨髓瘤、三陰性乳腺癌、結直腸癌等難治性癌症，其中瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和多發性骨髓瘤仍處在部分暫停臨床。
而強生近日公佈業績時，伊布替尼出現了首度下滑。這仍將驅使艾伯維在血液瘤領域的不斷探索。
02
放手海外，看起來很美？
回到最初，再看天境生物與艾伯維的這項合作的內容。天境生物保留的是 lemzoparlimab在中國大陸、中國香港和中國澳門開發和商業化的所有權利。而艾伯維獲得的是lemzoparlimab在大中華區以外的國家及地區開發和商業化的許可權。
一名業內人士在接受E藥經理人採訪時表示，從協議內容來看，艾伯維對該產品在海外的研發擁有絕對的自主權，而艾伯維對於lemzoparlimab研發的確存在諸多變數，可能有企業發展的策略問題，可能有人群的問題，也可能有藥品本身的問題。
但是雙方在該產品的後期研發及商業化上，各自按照協議獨立開展，並無過多的交集。
例如天境生物正在進行的，用於評價lemzoparlimab單藥及聯合阿扎胞苷（AZA ）治療急性髓系白血病（AML ）或骨髓增生異常綜合徵（ MDS ）的 I/IIa期臨床研究，臨床計劃入組100人，已經入組91人，參與研究的27個參與機構均來自中國。
對於艾伯維對該產品的研發計劃變動，該人士表示，在當前國內的市場環境下，一旦海外臨床進展放緩，或會影響天境生物獲得里程碑付款。
近年來，能夠成功對外授權已經成為衡量創新藥企BD能力的重要指標，也被視為是創新藥企出海探路的重要舉措。但還要具體問題具體分析，如果將一項產品的海外權益全權對外授權，那麼可以肯定的是產品獲得了海外藥企的認可，但是對於公司的全球化究竟有多少裨益，這是值得思考的。
毋庸置疑的是，企業將海外權益全權對外授權的好處之一是，完全由國外公司推進臨床設計，與FDA溝通，可以避免國內企業經驗不足而影響專案的進展。
但是這種模式的不足之處是，企業對於資料的把控和臨床專案的選擇上，國內企業則喪失了話語權。
“這種合作模式凸顯的核心問題，就是我國Biotech公司國際臨床實力尚待提升”，上述人士表示。對於當下不少創新藥企而言，必須面對的一個現實是，資本市場的表現不容樂觀，如果企業能夠吸收到足夠的資金，進而自己主導做全球多中心臨床，推進全球化，實現全球化實力的螺旋式上升，但是在資本市場表現並不樂觀的前提下，企業仍是生存為先，能夠將把海外權益全部對外授權，獲得資金支援也是一種必然的選擇。
對於企業而言，一切都需視自身情況來定。
例如艾伯維與國內另一家創新藥企加科思的合作。根據2020年5月，加科思與艾伯維關於小分子抗腫瘤藥SHP2抑制劑（包括JAB-3068和JAB-3312）的合作協議顯示，在研發方面是“雙方將共同開發”。據加科思相關負責人透露，該專案早期的國內外臨床由加科思主導，艾伯維負責經費開支，極大緩解了加科思的運營負擔。當產品研發進入到臨床後期及註冊上市，則由艾伯維主導，在該產品未來海外的商業化方面，加科思還將收到百分之十幾的銷售額作為銷售提成。
當然，對於中國創新藥企而言最為理想的License out是，企業既能夠獲得資金支援，又能參與到全球的研發中，提升全球研發的實力。
2017年傳奇生物與強生的合作堪稱經典，雙方是共同開發和商業化LCAR-B38M在多發性骨髓瘤方面的應用。在大中華地區，強生與南京傳奇以30/70的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區，按50/50分配。
傳奇生物在接受媒體採訪時透露，
合作的每個流程中傳奇生物的團隊都積極參與，一方面向強生學習，另一方面透過五五分成的合作模式培育能力。
透過和強生的合作，傳奇生物獲得了全方位的能力提升，壯大了傳奇從早期研發到後期開發的能力，包括臨床、商業化生產、GMP生產、合規註冊等等。合作前，傳奇的研發部門團隊還不到20人，在合作過程中，傳奇從外部招聘了很多人才建立起自己的團隊，具備跟強生平等溝通對話共同推進產品的能力。
在合作之初，雙方採取了非常具有彈性的合作模式，對決策規則、許可權等一系列細節進行了約定，小事有小事的決定方式，大事有大事的決定方式。
在海外臨床、與海外監管溝通等方面，基於強生有豐富的經驗和實力，由強生起主導作用。但雙方所有決策都是同步的，共同決策再推進開發。