作者：劉加軍，中山大學附屬第三醫院血液科

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BCR-ABL1

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BCR-ABL1陽性（即費城染色體陽性）的AML是一種非常罕見的型別，發生率不足1%［19］。該種類型的AML通常預後不良，2017年ELN指南將其列入高危險度組。其與其他型別的AML治療方案也有很大不同，通常需要早期應用TKI，有研究顯示，早期接受異基因造血幹細胞移植能改善預後，經過造血幹細胞移植後，患者5年生存率能夠達到53。8%，5年複發率為37%，DFS率為44。2%［20］。

GATA2， MECOM

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GATA2， MECOM由inv（3）（q21q26。2）/t（3；3）（q21；q26。2）產生，在AML中的發生率約為1-2%［21］。其導致AML的機制與幹細胞調節因子生態病毒整合位點1（EVI1）基因附近的GATA2增強子重定位導致該基因的過表達相關［22］。

GATA2， MECOM基因陽性的AML其OS率極低，預後不良。國外的研究顯示該類AML患者5年生存率極低（OS：5。7%±3%；EFS：0%；RFS：4。3%±4%）［23］。另有研究表明，即使經過造血幹細胞移植，該類患者的1年和4年的OS率也僅為41%和13%［21］。

RUNX1

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RUNX1（Runt 相關轉錄因子1）基因位於21q22染色體，有研究顯示該基因突變在AML中發生率約為13%［24］。

RUNX1負責編碼CBF（核心結合因子）中的ɑ亞基，而CBF在造血過程中發揮重要作用，因此RUNX1基因突變會導致AML的發生。

在AML中，涉及RUNX1的染色體易位包括t（8；21）（q22；q22）； RUNX1-RUNX1T1；t（3；21）（q26。2；q22）；以及EVI1-RUNX1。其中RUNX1-RUNX1T1融合基因陽性的AML通常預後較好。2017年ELN特別指出如果RUNX1基因突變合併預後良好組的基因突變，則不應劃分至預後不良組。

有研究顯示RUNX1突變患者較非RUNX1突變患者的預後更差，生存率更低。RUNX1突變AML患者的4年估計生存率如下：EFS率為8%，RFS率為26%，OS率為32%。而在正常核型急性髓系白血病（CN-AML）患者中，RUNX1突變相較非RUNX1突變者EFS較差，但RFS和OS沒有發現差異，預計4年EFS率為10%［24］。其他相關研究也支援這種觀點［25］。

ASXL1

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ASXL1（附加性梳樣1）基因位於染色體20q11，ASXL1基因突變在AML中發生率較高，約為5%-11%［26］。

研究表明野生型ASXL1在維持正常造血功能中起重要作用。ASXL1缺失導致祖細胞分化受阻，並會導致髓系惡性腫瘤的發展。大多數ASXL1突變是位於最後一個外顯子5‘端附近的雜合子移碼或無義突變，這種突變一般被認為是功能缺失性突變，然而，也有研究表明ASXL1突變產生的c端截斷的ASXL1蛋白能夠誘導髓系轉化，導致AML的發生［27］。

ASXL1突變常與預後不良相關。而2017年ELN指南特別指出如果ASXL1基因突變合併預後良好組的基因突變，則不應劃分至預後不良組。與野生型ASXL1患者相比，ASXL1突變患者的CR率、EFS率和OS率較低。有研究顯示在中度和不良風險AML組中，ASXL1突變患者的OS和DFS比ASXL1野生型患者更短（3年OS率：47。5% vs 60。8%；3年DFS率：28。5% vs 48。9%）。在CN-AML中，ASXL1突變患者和ASXL1野生型患者之間的OS率（47。4% vs 65。2%）和DFS率（21。0% vs 52。1%）均存在差異［28］。

TP53

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TP53基因位於17號染色體，雖然TP53基因突變在實體腫瘤中發生率較高，然而在AML中其發生率並不高，約為12。7%［29］。

在AML中，TP53基因突變會影響p53蛋白質的結構、摺疊和穩定性，影響其DNA結合能力和生理活性。其中某些TP53突變可能對剩餘的野生型等位基因產生功能喪失（LOF）和顯性負效應，而其他突變會導致功能表型的獲得，導致腫瘤的形成。

在AML中，TP53基因突變通常與預後不良相關，有研究顯示TP53基因突變的AML中位OS時間僅有9個月［30］。其他研究也顯示，TP53改變與較低的生存率相關。TP53改變和TP53未改變患者的3年估計生存率分別為：EFS率：1% vs 13%；RFS率：7% vs 30%；OS率：3% vs 28%［31］。

FLT3-ITD

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FLT3（FMS樣酪氨酸激酶3基因）屬於第Ⅲ類酪氨酸激酶受體家族成員，位於13q12染色體，編碼膜結合蛋白。當配體與FLT3受體在胞外結構域結合後，FLT3二聚體化，從而介導一系列細胞內訊號傳導，調節細胞分化、增殖和凋亡。FLT3基因突變是AML中常見突變，包括近膜區的內部串聯重複（internal tandem duplication，ITD）。在AML中FLT3-ITD發生率為約為27%［32］。

FLT3-ITD突變陽性的AML患者具有易復發、生存期短的特點。有研究顯示，根據單因素分析，在比較5年OS率、DFS率、EFS率及緩解率時，FLT3-ITD突變陽性的AML患者較FLT3-ITD突變陰性者較差。國內也有研究顯示，FLT3-ITD突變數量不影響患者預後。FLT3-ITD突變重排鹼基長度亦對患者預後無明顯影響。FLT3-ITD突變比例［33］。

總結

綜上所述，基因改變與AML預後密切相關，如RUNX1-RUNX1T1融合基因、CBFB-MYH11融合基因、NPM1突變且FLT3突變陰性、CEBPA雙突變預後良好；FLT3-ITD突變、ASXL1基因突變、RUNX1基因突變、DEK-NUP214融合基因、GATA2， MECOM預後較差；MLLT3-KMT2A融合基因以及NPM1基因突變合併FLT3-ITD高表達者介於中間。隨著檢測技術的進步，相信在將來還會有更多與AML發生的相關的基因會被發現，評估這些基因對預後的影響對指導AML的治療仍有重要意義。

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劉加軍 教授

教授、主任醫師、博士生導師

中山大學附屬第三醫院血液內科主任

歐洲腫瘤協會抗癌分會會員

中國免疫協會會員

廣東省醫療行業協會常委

廣東省血液學會會員等

主研方向：白血病細胞凋亡訊號轉導機制、造血幹細胞移植、血液腫瘤的分子靶向治療、基因治療及新型抗腫瘤藥物的機制研究等。

醫療專長：從事內科血液學臨床醫療工作20多年。多年來從事白血病細胞凋亡訊號轉導機制及血液腫瘤的分子靶向治療研究。對各種貧血、出血性疾病及血液腫瘤有熟練的診治能力。診療疾病包括血液病造血幹細胞移植、白血病化療、惡性淋巴瘤和多發性骨髓瘤等惡性血液疾病的個體化治療方案選擇、各種原因不明的貧血、不明原因的長期發熱以及淋巴結腫大的鑑別診斷和治療等。