導語/ Introduction
臨床資料顯示約有三分之二的抑鬱症患者無法透過常規治療獲得緩解，這些患者進一步轉化為難治性抑鬱症。難治性抑鬱症嚴重困擾著患者的生活，給其家庭和社會帶來額外的疾病負擔。
對難治性抑鬱症並非完全無計可施，本文將聚焦新型抗抑鬱藥物，詳述一些跳出傳統單胺假說框架的藥物，這些藥物或許可以改進或突破現有的抗抑鬱藥物治療方案。
“今天emo了”，“我自閉了”，這些備受年輕人喜愛的網路用語顯示出人們對於低落情緒的感同身受，也提示著我們抑鬱情緒的普遍性。抑鬱症作為最常見的精神疾病，其
普遍特徵為超過2周的抑鬱情緒和快感缺失
，此外還會出現其他症狀，包括食慾或體重變化、睡眠紊亂、注意力不集中、過度內疚或自我貶低、有死亡或自殺想法，以及感到特別勞累或缺乏精力。
抑鬱症影響著全球超過3億人群，它是世界各地的首要致殘原因，也是造成全球疾病總負擔的主要原因。對於抑鬱症的常規治療包括心理治療，如認知行為療法（CBT）和使用抗抑鬱藥，常見的藥物有選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs類）和三環類抗抑鬱藥（TCAs）。然而，
臨床資料顯示約有三分之二的抑鬱症患者無法透過常規治療獲得緩解
，這些患者進一步轉化為
難治性抑鬱症
。難治性抑鬱症嚴重困擾著患者的生活，給其家庭和社會帶來額外的疾病負擔。
當然，對難治性抑鬱症並非完全無計可施，目前對於它的治療方案包括
神經調節療法和小分子化合物或者生物療法
。這次，我們聚焦於新型抗抑鬱藥物。過往，大多數上市的抗抑鬱藥物的作用機制都基於類似的單胺假說，即抑鬱障礙是由單胺類神經遞質訊號的普遍缺陷引起的，大腦中5-羥色胺濃度的低下導致情緒調節能力減弱。基於此，像SSRIs類的傳統抗抑鬱藥透過調高突觸間隙內的5-羥色胺水平，從而改善抑鬱症狀。這種機制的共性意味著當前許多抗抑鬱藥物在療效有限方面也存在類似的缺點。本文將詳述一些
跳出傳統單胺假說框架的藥物
，這些藥物或許可以改進或突破現有的抗抑鬱藥物治療方案。
氯胺酮和艾氯胺酮
氯胺酮（ketamine）分子式，C13H16ClNO
首先介紹的是近年來備受關注的藥物——
氯胺酮
（ketamine），氯胺酮是一種
N-甲基- -天冬氨酸
（NMDA）
受體
（NMDAR）
的拮抗劑
，多項研究證實它是一種高應答以及快速作用的抗抑鬱藥物。不過，臨床上對於它的使用限制重重，因為它存在著一些不可忽視的副作用如解離性體驗和藥物濫用傾向等。因此，臨床研究開始將目光放在
具有同樣抗抑鬱功效但副作用更少的類似化合物如S對映體艾氯胺酮
（esketamine）。2019年，美國FDA正式批准將艾氯胺酮鼻腔噴霧劑用於難治性抑鬱症的標準療法。在艾氯胺酮的三期臨床試驗中，難治性抑鬱症患者在24小時治療中顯示出快速而顯著的改善，進行完28天試驗後，患者的抑鬱症狀也得到了顯著改善。不過，目前此類研究側重於短期療效，未來
需要進行長期有效性研究
來評估氯胺酮藥物的抗抑鬱功效是否持久。
大多數對氯胺酮和艾氯胺酮抗抑鬱功效的假設依賴於其
抑制NMDAR（NMDA受體）的作用
，但臨床前資料表明這些功效也涉及
AMPAR（AMPA受體）活性
。氯胺酮讓AMPAR傳遞興奮訊號，隨後導致了神經可塑性相關通路的啟用，例如那些受腦源性神經營養因子（BDNF）調節的通路。而抑制NMDAR可能會影響BDNF的產生，導致AMPAR的上調。這些機制可能共同導致與抑鬱症相關的大腦回路中的興奮性突觸。2018年，浙江大學胡海嵐團隊發現
氯胺酮能透過抑制NMDAR，阻斷外側韁核神經元的簇狀放電
。而外側韁核介導了人的大部分負面情緒：恐懼、緊張、焦慮等，因此利用氯胺酮操控外側韁核神經元，減少其簇狀放電，便能直接減輕抑鬱症狀。儘管氯胺酮作用機制尚未完全闡明，但科學家們正在逐步解開氯胺酮迅速緩解難治性抑鬱症的謎題。
丁丙諾啡
丁丙諾啡（Buprenorphine）3D分子結構
—
NIH
丁丙諾啡是一種新型藥物，屬於
阿片類受體拮抗劑
，可以顯著改善抑鬱症患者的症狀。阿片系統在人體中可調節5-羥色胺的活性，可能在難治性抑鬱症的治療中發揮重要作用，科學家推測內源性阿片類物質的功能缺陷與抑鬱症的發病有關。卡普（Karp）等人證明小劑量丁丙諾啡治療一週即可改善抑鬱症狀，並且療效持久。也有人提出，
丁丙諾啡可能具有長期的抗憂鬱作用
，臨床試驗顯示即使在試驗第6周停藥，仍能持續改善患者的抑鬱症狀。納入13個臨床研究的薈萃分析顯示，小劑量丁丙諾啡單獨給藥或聯合阿片拮抗劑均可顯著減少抑鬱症狀，說明這可能是一種安全的且耐受性良好的治療方案。此外，科學家還發現
丁丙諾啡具有抗炎作用
，因此值得對其進行更多的研究。
單胺類調節劑
1. 魯拉西酮（Lurasidone）
魯拉西酮分子的球棒模型
—
Brenton
魯拉西酮是一種
多巴胺D2受體強效拮抗劑，屬於新型非典型抗精神病藥
。魯拉西酮能夠增加前額葉皮層中的多巴胺活性，因此它還起到輔助抗抑鬱的作用。在斯坦福大學醫學院的蘇佩斯（Suppes）教授主導的三期臨床試驗中，有躁狂症狀的重度抑鬱症患者被隨機分配到接受為期6周的20-60毫克鹽酸魯拉西酮的治療組和安慰劑組。結果顯示，與安慰劑組相比，鹽酸魯拉西酮顯著改善了患者的抑鬱症狀，緩解了病情。接受鹽酸魯拉西酮治療的患者，他們的體重和代謝引數變化小，其出現的不良反應有噁心和嗜睡。而在評估多巴胺能類藥物對雙相情感障礙的薈萃分析中，研究人員共納入9項隨機對照試驗（總計1716名患者），結果發現大部分多巴胺能藥物對雙相障礙的臨床療效較好，且沒有顯著的運動或認知方面副作用。
魯拉西酮可降低難治性抑鬱症患者前扣帶皮層訊號的負反饋，還可增加與獎勵相關的伏隔核訊號。急性劑量的魯拉西酮能改變基線額紋狀體的活動，從而降低前扣帶皮層的懲罰相關活動。這為多巴胺能調節劑對抑鬱症相關腦回路的積極調整提供了強有力的證據。
此外，雷森（Raison）等人的一項研究表明，雙相抑鬱患者對魯拉西酮的抗抑鬱反應增強，伴隨著C反應蛋白水平增加。後者是一種炎症性生物標誌物。這表明魯拉西酮可能也與炎症有關。
2. 依匹哌唑（Brexpiprazole）
依匹哌唑分子結構
—
PubChem CID 11978813
依匹哌唑於2015年由美國食品藥品監管局批准上市，
用於治療成人精神分裂症和重度抑鬱症的輔助治療
。其具體的作用機制尚不清楚，可能是透過作為5-羥色胺1A受體和多巴胺D2受體的部分激動劑起作用。
臨床前資料顯示，在炎症模型中，
依匹哌唑聯合氟西汀起到快速抗抑鬱作用
。並且，前額葉皮層、齒狀回等部位中的相關訊號傳導和樹突棘密度也有所改善。有趣的是，
依匹哌唑單藥治療並未顯示出抗抑鬱效果
。這些結果表明，對於伴有炎症的抑鬱症患者，這種輔助療法可以產生快速的抗抑鬱作用。
許多臨床研究表明，
依匹哌唑作為抗抑鬱藥物的輔助治療有效
。例如，對於標準抗抑鬱藥物單藥治療無效的患者，每日3毫克的依匹哌唑輔助治療可以有效地減輕焦慮等抑鬱症狀。這些研究說明，對於抗抑鬱藥物治療無反應的患者，抗精神病藥物輔助抗抑鬱藥物可能是一種安全且耐受性良好的替代方案。
3. 沃替西汀（Vortioxetine）
沃替西汀分子的球棒模型
—
Vaccinationist
沃替西汀是一種
多模新型抗抑鬱藥
，具有兩種不同的作用模式（調節5-羥色胺和抑制5-羥色胺轉運體的再攝取），可作用於6個藥理學靶點，從而發揮抗抑鬱作用。沃替西汀單藥治療有效，當與抗炎藥物聯合應用時，它們能發揮免疫調節和抗炎作用，對於基線伴有炎症的患者可能是一大突破。
臨床研究證實，沃替西汀
不僅有抗抑鬱作用，還可有效改善抑鬱症患者的認知損傷症狀
，如健忘、缺乏專注力和注意力、猶豫不決等。沃替西汀具有潛在促進認知功能恢復的作用，這是其區別於其他抗抑鬱藥的主要特點。
4. 維拉佐酮（Vilazodone）
維拉佐酮分子結構
維拉佐酮屬於
5-HT1A部分激動劑和SSRI雙重活性藥物
，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑鬱藥
，已獲批用於重度抑鬱症的治療。其作用機制尚未完全明瞭，可能與增強額葉皮質中5-羥色胺的活性有關。
一項研究比較了維拉佐酮與金標準抗抑鬱藥帕羅西汀的療效。結果發現
維拉佐酮在改善抑鬱症狀方面與帕羅西汀相似，但抗炎作用更強
。兩種藥物的主要區別在於維拉佐酮兼具5-羥色胺調節功能與5-羥色胺1A受體激動劑作用，而帕羅西汀只有5-羥色胺調節功能。因此，維拉佐酮增強的抗抑鬱活性可能是這兩種機制共同作用的結果。
此外，維拉佐酮的抗抑鬱效果在許多臨床研究和不同的人群中得到驗證。一項納入4個臨床試驗的事後分析（Post hoc analysis）證實維拉佐酮在不同性別、年齡和抑鬱症嚴重程度的患者中都能顯著減少抑鬱症狀。因此，基於維拉佐酮的抗炎和抗抑鬱作用，對於不同患者，它都是有效的抗抑鬱選擇。
阿戈美拉汀
阿戈美拉汀分子結構球狀模型
—
phenida
阿戈美拉汀是世界上第一個褪黑素受體激動劑
，是抑鬱症治療領域的一個重大突破。與其他抗抑鬱藥不同，阿戈美拉汀的作用機制主要是激動M1和M2褪黑素受體。褪黑素是生物節律的有效調節器，晝夜節律紊亂與抑鬱行為相關，褪黑素可對其進行調節，從而改善抑鬱症狀。此外，阿戈美拉汀也是一種5-羥色胺2C受體拮抗劑，可增加特別是在額葉皮層的去甲腎上腺素和多巴胺的釋放。
阿戈美拉汀的抗抑鬱作用可能源於對褪黑素能受體和5-羥色胺2C受體的協同作用
，研究證實它還具有抗炎作用。阿戈美拉汀已被證明可減少焦慮、情感缺乏，並具有良好的耐受性，在治療精神分裂症患者的抑鬱方面也有良好的療效和安全性，可作為診斷為合併抑鬱症患者的治療選擇。
Basimglurant
Basimglurant分子結構
—
Yikrazuul
另一種正在研究的治療抑鬱症的方法是調節穀氨酸。穀氨酸是大腦內一種主要的興奮性神經遞質，如果腦內穀氨酸含量過多，就會導致興奮毒性增加和腦源性神經營養因子（BDNF）減少，大腦的神經發生和神經可塑性都會受到影響。
抑鬱症患者存在穀氨酸系統失調和穀氨酸活性改變。
Basimglurant具有調節穀氨酸活性的作用
。儘管它在許多臨床前研究中取得了成功，但針對其抗抑鬱作用的臨床研究卻很少。迄今為止，唯一的臨床試驗顯示，basimglurant作為輔助治療並沒有抗抑鬱作用，但患者評價表明其具有抗抑鬱作用。
未來需要更多的臨床研究來證實basimglurant的潛在抗抑鬱作用
。
對新型抗抑鬱藥物的探索終會讓患者看到希望
—
James Firnhaber
難治性抑鬱症至今仍是世界範圍內的一個重要公關衛生問題，世界各地的科學家都在積極地研究新型治療方案。上述列舉的這些新型抗抑鬱藥物，儘管有些尚未進入臨床治療抑鬱症的階段，但在臨床或臨床前試驗中，這些新型藥物在治療抑鬱症方面都被認為是安全且有前景的。
目前對新型抗抑鬱藥的研究，研究重點從經典的SSRI轉移到穀氨酸調節劑，如氯胺酮及其衍生物；新型單胺類抗抑鬱藥如沃替西汀和維拉佐酮；阿片類激動劑如丁丙諾啡。此外，還有非典型抗精神病藥作為輔助用藥，以及最近進入大眾視線的褪黑激素受體激動劑阿戈美拉汀。
可預見的是，對於新型抗抑鬱藥的具體分子機制和作用靶點將會有不斷的突破，而巨大的需求，勢必將推動更多的抗抑鬱藥面世
。
*編輯注
本文中所介紹的藥物僅用於學習交流，不作為用藥或治療參考。
參考文獻
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2。 Suppes T。 P8-064。 Presented at： American Psychiatric Association Annual Meeting； May 16-20， 2015； Toronto
3。 Postorivo， D。， & Tye， S。 J。 （2021）。 Novel Antidepressant Approaches for Refractory Depression。 Current Treatment Options in Psychiatry， 1-17。
編輯：Jiahui，EY| 排版：光影
封面：Diego Funck Illustration
原文轉載自公眾號“nextquestion ”：
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