我們人體內大概有2-3萬個基因，其中與癌症發生或進展相關的基因只有幾百個，這些基因在人體生長髮育過程中起著重要的作用。如果人體細胞因為內外環境的影響，導致關鍵基因發生了突變，細胞在分裂時惡性增殖，就會造成嚴重的後果。
比如肺癌裡常見的EGFR基因，一旦在關鍵位點發生了突變，就可能會導致惡性腫瘤。隨著醫學的發展，針對這些基因突變的靶向藥物不斷更新換代，以更優秀的療效給腫瘤患者帶來了更好的生存獲益。然而靶向藥物並非神藥，除了會產生耐藥性，還有可能會受到某些因素的干擾，從而影響療效。
今天癌度分享的這篇文獻報道，帶大家一起來看看基因檢測報告中常見的TP53等基因突變對EGFR靶向藥物治療的影響。
影響腫瘤發生發展的兩類基因
與癌症相關的基因可以分為抑癌基因和癌基因。常見的靶向藥物多數是針對癌基因的異常功能進行抑制。
所謂癌基因，其實本來也是正常的基因，發揮重要的生理功能。
但在某些條件下，如化學致癌物、輻射作用、病毒感染等，這些基因發生突變，功能發生改變，就轉變為了癌基因。比如EGFR基因，如果發生19號外顯子缺失突變，或者21號外顯子L858R突變，那麼EGFR基因所生成的EGFR蛋白就會表現異常，導致細胞增殖失控，發生癌變。目前透過靶向藥物，比如吉非替尼、厄洛替尼或奧希替尼就可以對這些特定的突變進行抑制。
抑癌基因和癌基因相反，其主要作用是抑制細胞的生長、增殖和分化過程。比較常見的有TP53基因，RB1基因，BRCA基因，這些基因是人體細胞的守護者。如果人體細胞發生了異常情況，這些基因所生成的蛋白會透過相應的機制，啟動細胞自我凋亡的程式，抑制癌細胞的進一步擴增。
人體抑癌基因一旦發生突變，會導致抑癌蛋白失去抑制癌症形成和發展的能力。而且這些基因突變的位點可能存在很多型別。要讓失去功能活性的基因重新發揮作用，這個難度很大，所以一直以來，針對TP53類基因突變的靶向藥物研發未見成效。
抑癌基因與EGFR靶向藥的療效關係
介紹完與癌症相關的兩類基因，我們再來看看EGFR。這個基因在肺腺癌裡的突變頻率高達50%，其中最為常見的兩類突變是EGFR基因的19del和L858R，這兩個位點佔到了EGFR基因突變的90%。在多數研究裡，L858R突變的患者使用靶向藥物的療效比19del的患者要差一些。
圖1。EGFR基因突變位點和相應的突變頻率
究竟是什麼原因造成了靶向藥物在兩種基因突變位點中的療效差別呢？抑癌基因在其中扮演了什麼作用？帶著這個問題，研究者開展了一項臨床研究。
2014年至2019年期間，研究者對137名確診病情之後第一次系統治療使用靶向藥的患者進行了分析，使用第二代基因測序技術研究患者腫瘤的基因突變情況，並結合患者使用的不同靶向藥物進行歸納。
137名患者中，72名患者攜帶EGFR基因的19號外顯子缺失突變（19del），65名患者攜帶L858R點突變。
圖2。EGFR常見突變位點使用靶向藥物的療效差異
如上圖所示，單獨考慮靶向治療效果，
L858R突變的患者使用靶向藥的中位總生存期（OS），靶向藥物治療失敗的時間（TTF），相較與19del突變患者的資料，都差一些。
L858R突變患者的靶向治療失敗時間是11。2個月，而19del突變患者的靶向治療失敗時間是14。3個月。為了分清楚這些差別的原因，研究者引入了分析模型。
圖3。 L858R突變合併抑癌基因突變靶向治療時間差
如上圖所示，經過了調整後分析，兩種不同基因突變位點使用靶向藥物的區別仍然存在，但是中位總生存期的區別不再顯著了。主要的區別是使用靶向藥物治療失敗的時間差異，而這個差異主要是存在了共突變的基因。
如果患者存在L858R點突變，那麼使用靶向藥物治療的效果會受到抑癌基因突變的影響，也就是存在
TP53
（共同突變機率為60%）、
APC
（共同突變機率為11%）、
ARID1A
（共同突變機率為9%）、
RB1
（共同突變機率為11%）、
PIK3CA
（共同突變機率為9%）這些
抑癌基因突變
，那麼
患者使用靶向藥物的有效時間較短
，從靶向治療獲益的時間也短一些。
啟動間隔穿插化療，延緩耐藥時間
透過上面的研究，我們瞭解到抑癌基因突變的負面作用。目前針對這類突變的靶向藥還未研發上市，那麼就需要我們在使用靶向藥物治療的時候，要做好及時複查，比如腫瘤標誌物的升高或降低的趨勢，結合影像學CT指標觀察腫瘤的耐藥情況，以便及時採取措施。
雖然靶向藥物的耐藥問題暫時無法解決，但我們可以採取迂迴策略來儘量延緩耐藥的發生，比如根據複查情況穿插化療聯合抗血管生成的靶向藥物如貝伐單抗，及時將耐藥的癌細胞清除，然後再繼續使用對症的靶向藥物。儘量讓每一代靶向藥物發揮作用的時間更長一些，新的藥物和治療措施總會到來。
作者 | Yesterday
參考文獻：
Jessica A。 Hellyer， et al。， Impact of tumor suppressor gene co-mutations on differential response to EGFR TKI therapy in EGFR L858R and exon 19 deletion lung cancer， Clinical Lung Cancer（2021）