血栓栓塞性疾病是造成全球疾病負擔的一個重要因素。血栓形成是靜脈血栓栓塞（VTE）、大多數心肌梗死和缺血性卒中的發病機制。抗凝治療是預防和治療血栓的基石，目前常用的口服抗凝劑包括直介面服抗凝劑（DOACs）與維生素K拮抗劑。
FXI在止血中起輔助作用，而在血栓形成中起重要作用。嚴重缺乏FXI的患者很少有自發性出血，且中樞神經系統或胃腸道的出血風險並不增加。因此，與目前的抗凝劑相比，FXI或FXIa抑制劑的嚴重出血風險可能相對較低，是目前抗凝治療領域的研究熱點。
近日，2期AXIOMATIC-TKR試驗結果在2021年美國心臟協會（AHA）科學會議上公佈並同期發表於《新英格蘭醫學雜誌》。研究者將1242名計劃進行膝關節置換術的患者隨機分配到口服Milvexian（一種選擇性FXIa抑制劑）組或皮下注射依諾肝素組，比較了兩種藥物的療效和安全性。
研究方法
AXIOMATIC-TKR試驗是一項平行組2期試驗，納入了1242名接受擇期膝關節置換術的患者，將患者隨機分配到8個治療組，分別接受口服Milvexian（25mg bid、50mg bid、100mg bid、200mg bid、25mg qd、50mg qd或200mg qd）或皮下注射依諾肝素（40mg qd）治療。
主要有效性終點是靜脈血栓栓塞，定義為無症狀性深靜脈血栓形成、症狀性靜脈血栓栓塞或任何原因導致的死亡的複合終點。主要安全性終點是出血。
研究結果
Milvexian組的患者中，服用25mg bid、50mg bid、100mg bid、200mg bid患者中分別有27人（21%）、14人（11%）、12人（9%）、10人（8%）發生了靜脈血栓栓塞；服用25mg qd、50mg qd、200mg qd的患者中分別有7人（25%）、30人（24%）、8人（7%）發生了靜脈血栓栓塞。接受依諾肝素抗凝治療的患者中有54人（21%）發生了靜脈血栓栓塞。Milvexian每日2次的治療組有顯著的劑量反應關係（單側P＜0。001），該組患者的靜脈血栓栓塞發生率為12%，明顯低於預設的30%（單側P＜0。001）。
Milvexian組的923名患者中，有38人（4%）發生了任何嚴重程度的出血，依諾肝素組的296名患者中，有12人（4%）發生任何嚴重程度的出血；Milvexian組和依諾肝素分別有1%和2%的患者發生大出血或臨床相關的非大出血，兩組嚴重不良事件報告率分別為2%和4%。
注：試驗期間未發現症狀性近端深靜脈血栓事件。
該研究表明，在接受擇期膝關節置換術的患者中，術後口服Milvexian抑制XIa因子可有效預防靜脈血栓栓塞，並且與低出血風險有關。
討論
該研究的第一作者Jeffrey Weitz教授介紹，研究發現Milvexian的療效雖然有劑量依賴性，但在25mg qd-200mg bid（16倍）的劑量範圍內，臨床相關出血（大出血+臨床相關非大出血）的發生率沒有增加。Milvexian的半衰期約為12小時，沒有特異性逆轉藥物，在發生治療相關的出血事件時，可以考慮使用氨甲環酸（一種抗纖溶藥物）來控制出血。
密歇根大學的Geoffrey Barnes教授認為，AXIOMATIC-TKR研究的結果表明Milvexian有較好的療效和較低的出血風險，為抗凝治療帶來了新的希望，但要將Milvexian用於臨床，還需要在更大的Ⅲ期研究中進一步證實其療效和安全性。Milvexian是口服藥物，如能應用於臨床，則可能提高患者的依從性，從而減少靜脈血栓栓塞的發生率。
此外，AXIOMATIC-SSP研究正在進行中，該研究的目的是評估Milvexian用於卒中的二級預防的療效。這項研究將Milvexian和阿司匹林、氯吡格雷聯用，將提供Milvexian與雙聯抗血小板治療、單藥抗血小板治療結合使用的安全性資訊。研究人員將綜合AXIOMATIC-TKR與AXIOMATIC-SSP的研究結果，以確定Milvexian在3期臨床試驗中的最佳劑量。
文獻來源：
1。Weitz JI， Strony J， Ageno W， et al。 Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism。 N Engl J Med。 2021 Nov 15。 doi： 10。1056/NEJMoa2113194。 Epub ahead of print。 PMID： 34780683。
2。Erik Swain， Ryan Lawrence。 Milvexian prevents VTE without raising bleeding after knee arthroplasty。 Healio。 NOVEMBER 15， 2021。
3。L。A。 McKeown。 AXIOMATIC-TKR： Milvexian Promising for VTE Prevention。 tctMD。 NOVEMBER 15， 2021。