11月2日，《細胞報告》線上發表了題為《SENP1在壓後皮層調控自閉症核心症狀》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智慧技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心仇子龍研究組與上海交通大學附屬新華醫院李斐團隊、上海交通大學基礎醫學院程金科團隊合作完成。

自閉症是一種在嬰幼兒時期發病的神經發育性疾病。近年來，世界各國自閉症患病率逐年升高，引發社會各界廣泛關注。自閉症的核心症狀為社交障礙和重複刻板行為，儘管大部分自閉症患兒同時伴隨智力發育遲滯，但是一部分患兒只具有自閉症核心症狀，智力發育正常，又被稱為高功能自閉症兒童。目前對高功能自閉症是否存在自閉症核心症狀所特有的遺傳基因和神經環路缺乏研究。

仇子龍研究團隊在一項針對超過700個自閉症核心家系的全外顯子組二代測序專案中，發現一個發育商較高、不具有智力發育遲滯的自閉症患兒。該患兒僅在Sentrin特異性肽酶1（SENP1）基因上攜帶一個雜合新發突變（de novo mutation），該突變導致患兒SENP1基因半倍劑量不足。SENP1的基因突變引發自閉症的分子機制尚未被研究報道。

研究團隊結合多種動物行為學實驗發現，Senp1雜合小鼠具有社交記憶障礙和重複刻板行為的自閉症核心症狀，但不具有認知障礙和空間記憶障礙等症狀。利用腦片免疫熒光染色和膜片鉗電生理記錄等技術，研究團隊發現Senp1雜合小鼠在壓後皮層（RSA）特異性出現GABA能中間神經元數量增多、錐體神經元抑制性突觸增多且興奮性突觸減少等表型（圖一）。這提示RSA腦區對於自閉症核心症狀具有潛在重要影響。進一步的研究表明，SENP1透過去蘇木化酶活性介導脆性X智力低下蛋白（FMRP）去蘇木化，從而調控FMRP在突觸後的表達量，進而影響興奮性和抑制性突觸形成。

研究團隊利用病毒立體定位注射技術結合動物行為學實驗發現，在RSA腦區回補SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1雜合小鼠自閉症核心症狀。

該研究首次報道了SENP1作為全新自閉症風險基因在RSA腦區調控自閉症核心症狀的分子機制，為深入理解哺乳動物社交行為的遺傳基礎提供了證據，為進一步干預和改善自閉症核心症狀提供了新思路。

該研究由中科院、科技部、國家自然科學基金委、上海市科委和中國博士後基金共同資助完成。

圖一：SENP1調控FMRP去蘇木化影響自閉症核心症狀的分子機制。SENP1半倍劑量不足效應導致FMRP被過度蘇木化而過度降解。FMRP在抑制性和興奮性突觸後的表達量下調會導致抑制性突觸增加以及興奮性突觸減少。RSA腦區中興奮性-抑制性突觸連線紊亂，將進一步導致RSA腦區無法正確整合感覺訊號，從而最終引起自閉症核心症狀。

圖二：此幅中國畫抽象地概括了SENP1在壓後皮層調控自閉症核心症狀的主要表型。SENP1半倍劑量不足效應（臘梅樹幹被劈開一半）導致壓後皮層（中國式扇形拱門）中未成熟的樹突棘（未開放的臘梅花苞）數量增加、成熟的樹突棘（開放的臘梅花）數量減少，並伴隨大腦皮層變寬變厚（更大的園林假山）。這些表型與社交記憶受損相關（小貓與夥伴無社互動動）。此畫由論文共同第一作者、共同通訊作者楊侃和青年畫家邱永智共同創作。