微血管疾病（Microvascular disease， MVD）是由多種病因引起的，以直徑

微血管疾病和冠狀動脈微血管功能障礙

微血管疾病是一個全身性的病理生理過程，血管損傷最常見的機制包括：血管內皮功能障礙、炎症和氧化應激反應等，最終會導致慢性器官灌注不足。MVD是心臟-腦血管、腎臟以及代謝相關疾病發生和發展的關鍵途徑，並且與心血管疾病死亡率增加密切相關。目前較為明確的與MVD發生密切相關的危險因素包括：遺傳因素、出生低體重、肥胖、缺乏體力活動及高齡等。

CMVD是研究最為深入的一類微血管疾病，其在合併心血管疾病危險因素患者中普遍存在，並且與這些患者長期的心血管不良事件風險密切相關。在患有慢性心絞痛的患者中，有創冠狀動脈造影顯示10％～30％的患者沒有明顯的冠狀動脈疾病（CAD），其中約有60％可能患有CMVD。

CMVD患者的冠狀動脈通常會出現一系列微血管結構改變，包括：微血管阻塞，壁內小動脈和毛細血管腔狹窄，毛細血管稀疏等。在同一CMVD患者中可能同時合併有多種病理生理過程；且無論是哪一種致病機制，CMVD最終將導致正常的冠狀動脈生理功能發生損壞，影響心肌血流（MBF）在心肌氧耗發生改變時的適應力。

冠狀動脈微血管功能障礙的臨床特徵及分型

1．臨床特徵

CMVD患者的主要臨床表現包括心絞痛，勞力性呼吸困難以及潛在的心力衰竭等。CMVD的自然病程往往具有相對較長的無症狀期，因此早期診斷比較困難，在此期間很多患者的CMVD往往都是經由一些偶然的心臟檢查發現並最終確診。

約30％～60％的CMVD患者合併心絞痛症狀，其與經典CAD所致的心絞痛沒有區別，通常由勞力性活動誘發而透過休息緩解。非典型心絞痛，包括靜息性胸痛發作也很常見。

患者也可能表現為運動耐力的逐漸降低或勞力性呼吸困難。運動耐力降低多由運動負荷增加時心輸出量增加不良所致；而勞力性呼吸困難往往提示由左心室舒張功能不全引發的舒張末期壓力過度升高致肺淤血。

2．臨床分型

通常將CMVD分為5種不同的臨床型別。

表1 冠狀動脈微血管功能障礙的臨床分型及致病機理

第1型：無心肌病或阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的原發性CMVD，該類別CMVD是在經典心血管危險因素作用下引起的早期CAD或冠狀動脈微血管舒縮功能異常；女性多見，約佔CMVD患者的56%~79%，多數發生在絕經期後。

第2型：合併有心肌病（如：肥厚型心肌病、心肌澱粉樣變等）的CMVD，該型通常伴有心肌肥大、間質和血管周圍纖維化、冠狀微動脈壁內不良重構以及在各型心肌病患者中發生毛細血管密度的降低、動脈高血壓、糖尿病和（或）肥胖症；

第3型：合併阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的CMVD，該類患者臨床可以表現為穩定性心絞痛或急性冠狀動脈綜合徵；

第4型：醫源性CMVD，此類CMVD發生在冠狀動脈血運重建術後，通常與操作相關的微迴圈水平血管收縮反應和（或）血管遠端栓塞密切相關；

第5型：移植後的CMVD，是致長期原位心臟移植倖存者死亡的主要原因。

CMVD的危險分層應納入到患者冠心病整體風險評估之中，依據患者有無合併動脈粥樣硬化（非阻塞性CAD或阻塞性CAD）、CMVD的嚴重程度以及是否合併已知的心血管危險因素等要素進行風險評估（圖1）。

圖1 納入了動脈粥樣硬化嚴重程度以及患者臨床風險的冠狀動脈微血管功能障礙危險分層

冠狀動脈微血管功能障礙的診斷

CMVD的診斷須結合四方面的證據，包括：

（1）臨床心肌缺血的症狀，如：勞力性/靜息型心絞痛，或心絞痛等危症等。

（2）經冠狀動脈CT血管造影（CTA）或有創性的冠狀動脈造影檢查除外阻塞性CAD存在，即：心外膜冠狀動脈直徑狹窄

（3）客觀的心肌缺血證據，如：胸痛發作時出現特徵性的缺血性的心電圖改變；運動負荷試驗誘發胸痛和（或）缺血性的心電圖改變時伴隨有一過性或可逆性的心肌灌注異常和（或）室壁運動異常等。

（4）明確的冠狀動脈微迴圈功能受損證據，包括：冠狀動脈血流儲備受損——冠狀動脈血流儲備（CFR）25等。

臨床評價冠狀動脈微血管功能的檢查主要包括：血管活性藥物試驗、無創傷性診斷技術和創傷性診斷技術等三類。

表2 評估冠狀動脈微血管功能障礙的診斷性血管活性藥物試驗

表3 評價冠狀動脈微血管功能的無創性影像學技術

圖2 臨床冠狀動脈微血管功能障礙患者的臨床診斷流程

建議心肌缺血的評估可始於無創的冠狀動脈CT血管造影或有創性的冠狀動脈造影檢查，即以冠狀動脈解剖評估作為初始評估策略建議。對於有症狀的非阻塞性CAD患者則應考慮合併CMVD可能，並繼而進行相關專項檢查（如：血管活性藥物試驗，圖2A）。

當然對有部分患者的心肌缺血的評估也可以始於聯合了不同影像學檢測的心臟負荷試驗，即以冠狀動脈功能評估作為初始評估策略。當排除了阻塞性CAD，即負荷試驗出現“假陽性”結果時，為除外CMVD應考慮透過無創或有創技術進一步評估這些患者的冠狀動脈舒縮功能。

如果常規負荷試驗結果為陰性，但臨床上仍高度懷疑CMVD，則可以將患者轉診進行冠狀動脈血管舒縮反應性測試。如果檢查結果為陽性，則應繼續行冠狀動脈造影以排除阻塞性CAD（圖2B）。

冠狀動脈微血管功能障礙的治療

圖3 微血管疾病的異質性及其潛在治療方法

1．延緩微血管疾病進展的總體治療思路

應涵蓋以下幾個方面：

（1）積極控制相關危險因素（如高血壓、血脂異常、高血糖、肥胖）。

（2）抑制代謝紊亂所誘導的血管功能障礙發生的主要機制（如微血管內皮功能障礙、微血栓形成）。

（3）中和促進病變發生的不利因素，如炎症因子和氧化應激。

（4）啟用組織特異性保護因子等。最終實現保護靶器官、改善患者生活質量、預防大血管相關MACE並降低患者死亡率。

2．控制心血管病危險因素

（1）MVD患者應戒菸，避免被動吸菸，必要時可藉助藥物戒斷。

（2）高血壓患者首選ACEI或ARB治療改善微血管功能。

（3）在高脂血症以及炎性活性和氧化應激水平增加的患者，他汀類藥物治療可改善血管內皮功能和心肌缺血癥狀。

（4）口服降糖藥或應用胰島素控制血糖可改善微血管內皮功能。

（5）肥胖患者還可透過減輕體重有效改善微血管功能。

3．微血管疾病的藥物治療

（1）抗心肌缺血的經典藥物

β受體阻滯劑和短效硝酸酯類是控制CMVD症狀的一線藥物。

若不能耐受β受體阻滯劑可應用伊伐佈雷定替代。

在症狀控制不充分的情況下，在應用β受體阻滯劑的基礎上加用鈣拮抗劑和（或）長效硝酸酯類藥物有助於進一步控制患者的症狀。

鈣拮抗劑對以微血管痙攣為主的心絞痛療效好，但增加CBF的效果較差。

硝酸酯類藥物對合並存在心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣的患者效果好，但對單純的CMVD患者療效差。

RAAS抑制劑（包括ACEI/ARB）也可以透過阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用進而改善冠狀動脈微血管功能。

合併心外膜冠狀動脈阻塞的CMVD患者接受冠狀動脈血運重建治療是合理的，並可能改善合併有CMVD患者的臨床症狀及預後。

（2）其他抗心肌缺血藥物

已有多種非經典的抗心絞痛藥物被應用於CMVD患者，包括：尼可地爾、伊伐佈雷定、曲美他嗪、雷諾拉嗪和米貝拉地爾等。

專家組建議對於合併微血管性心絞痛或高危人群，尼可地爾亦可作為一線用藥。

（3）其他藥物

外源性輔酶Ⅰ（NAD+）可特異提升Sirtuins去乙醯化活性，抑制內皮細胞炎症損傷、氧化應激損傷，改善線粒體功能和細胞代謝功能，減少微血管內皮細胞凋亡和促進微血管生成，改善冠狀動脈微迴圈，並能顯著減輕心肌缺血再灌注引起的微血管損傷。

能量代謝作為改善冠狀動脈微迴圈的新方向，具有良好的臨床轉化潛力，未來的研究應更多地去開發新的靶向藥物，透過改善能量代謝恢復冠狀動脈微迴圈穩態。

其他藥物如：腦啡肽酶抑制劑、前蛋白轉化酶枯草杆溶菌素（PCSK）9抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑等對於CMVD患者的療效則仍有待進一步證實。

文獻索引：中國老年醫學學會心血管病分會。 中國多學科微血管疾病診斷與治療專家共識。 2020； 35（270）： 1149-1165。

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