慢性硬膜下血腫是一種是以老年人為主的常見神經系統疾病。其誘因通常是輕微的頭部創傷，隨後的炎症在疾病的發生發展中發揮重要作用。慢性硬膜下血腫的發病時間通常很難確定。由於人口老齡化以及抗凝劑和抗血小板藥物的使用，慢性硬膜下血腫的發病率正逐年增加。
慢性硬膜下血腫患者主要表現為認知和步態障礙、四肢無力或頭痛，其診斷基於頭顱影像學。硬膜下鑽孔血腫清除術是有症狀患者的主要治療方法；然而，經手術治療的患者中有10%至20%的患者會再次出現血腫需要手術干預。
糖皮質激素常用於治療慢性硬膜下血腫。其主要作用是降低復發機率，以往的研究雖然證明糖皮質激素常用於治療慢性硬膜下血腫是安全有效的，但目前缺乏來自多中心的研究證據。因此，英國劍橋大學開展了一項多中心、隨機對照試驗，以評估地塞米松對症狀性慢性硬膜下血腫患者預後的影響。研究結果發表在2020年12月的N Engl J Med雜誌上。
方法：
1.試驗設計和監督
這項多中心隨機臨床試驗資料來自英國23所醫院，共收集了2015年8月至2019年11月的748例有症狀的慢性硬膜下血腫成年患者。
納入標準：1。年齡在18歲或以上；2。頭顱CT明確有慢性硬膜下血腫；3。有相應的臨床症狀：包括頭痛、步態障礙、困惑或認知能力下降、四肢無力、言語障礙、嗜睡或意識下降以及癲癇發作
排除標準：1。糖皮質激素使用禁忌症，如活動性全身感染、近期消化道潰瘍、胃腸道出血或地塞米松過敏等；2。 近期有口服或靜脈注射糖皮質激素；3。有精神病病史；4。患者或家屬拒絕參與；5無症狀患者。
2.隨機化
根據標準化實踐，患者在神經外科接受治療。由臨床醫生與患者共同決定是否行硬膜下血腫清除術或保守治療。無論是否手術以及何時手術，都進行登記。
符合條件的患者按1：1的比例隨機分配，接受逐漸減少的為期2周的口服地塞米松（第1天至第3天8mg tid，然後4天至6天6mg tid，然後7天至9天4mg tid，第10天至12天2mg tid，然後第13天和第14天2mg qd）或相對應的安慰劑。如果不能口服給藥，則在鼻胃管中給藥。如果患者出院，他們可以在家完成逐漸減量的過程。透過檢視藥物記錄和患者日記（如果在服藥期間服用）來評估依從性
家隨機分組使用排列塊（隨機塊大小為兩個或四個），根據試驗地點分層。一個基於網路的互動式響應系統用於分配62片地塞米松片（2毫克）或62粒對照組膠囊的治療包。指定的試驗藥物或安慰劑由護士給予。
3。觀察指標
主要觀察指標：隨機分組後6個月改良Rankin量表的評分，0到3分表示良好的結果。
次要觀察指標：1。隨機分組後至出院和3個後時改良Rankin量表的得分；2。隨機分組後30天和6個月的死亡率；3。再次接受硬膜下血腫清除術的患者人數；3。出院時和6個月後格拉斯哥昏迷評分（評分範圍為3到15分，評分越高表明神經狀況越好）；4。 出院時、隨機化後3個月和6個月的Barthel指數得分（得分範圍從0到100，得分越高表明完成日常生活活動的能力越強）；5。 EuroQol組出院時、隨機化後3個月和6個月時的5維度5水平問卷（EQ-5D-5L）效用指數得分（EQ-5D-5L上的回答使用交叉行走演算法轉換為效用指數得分。
3.統計分析
假設隨訪損失為15%，我們估計750名患者的目標樣本量將為試驗提供81-92%（雙側顯著性水平為5%）的功效，以檢測8個百分點的治療效果，表明預後良好的患者百分比從80%至85%增加到88%至93%。根據先前研究中80%至85%患者的預後良好估計，8個百分點的差異被確定為臨床相關治療效果。在450名患者完成6個月的隨訪後，對彙總結果資料進行盲法中期分析，以確定是否需要調整樣本量。這個中期分析後可能的替代方案是增加樣本量（最多1000名患者），或者如果修改後的樣本量超過1000名患者，則停止試驗。由於試驗只能因無效而停止，因此我們沒有調整試驗結束時的置信區間和P值來解釋中期分析。獨立資料監測和道德委員會建議招募應繼續保持750名患者的原始目標樣本量。根據統計分析計劃進行分析，該計劃在未參考非盲資料的情況下達成一致（見協議）。由於100名患者的試點試驗，無需調整阿爾法支出，因為該試點階段僅用於確定繼續試驗的操作可行性。
在正態分佈假設下，在雙側P值小於0。05的顯著性水平下，初步分析估計了具有良好結果（即6個月時改良Rankin量表得分為0到3）的患者百分比的組間絕對差異。
結果：
1.研究人群
共有2203名患者接受了資格篩選，最終有748例患者納入分析， 其中地塞米松組375人，安慰劑組373人（圖1）。兩組患者的基線特徵沒有明顯差異 （表1）
圖 1、 患者登記入組和隨訪流程
表1.患者基線特徵
2.主要研究結果
在改良意向治療分析中，在6個月時，地塞米松組有83。9%（286/341）的患者安慰劑組有90。3%（306/339）的患者改良Rankin量表的得分為0到3（P=0。01），預後較好。表2提供了每個試驗組在隨機化後6個月的改良Rankin量表的順序結果，圖2提供了出院時以及3個月和6個月的改良Rankin得分。在對入院時年齡和格拉斯哥昏迷評分的預先指定協變數進行調整後，安慰劑組和地塞米松治療組的有利結果的OR為0。55（95% CI，0。33 to 0。91）（P=0。02）。在符合方案集分析中，在6個月時，地塞米松組270名患者中有229名（84。8%）和安慰劑組283名患者中有258名（91。2%）出現了良好的結果，組間差異為 6。4%（95% CI， 12。0 to 0。97）（P=0。02）。
3.次要研究結果
在3個月時，地塞米松組的322名患者中有268名（83。2%）和安慰劑組的326名患者中有298名（91。4%）出現了良好的結果，組間差異為 8。2%（95% CI， 13。3 to 3。1）。在入院期間，因慢性硬膜下血腫接受一次手術的患者中，地塞米松組為91。7%，安慰劑組為89。2%。在隨訪期間，地塞米松組372名患者中有19名（5。1%）和安慰劑組370名患者中的28名（7。6%）接受了與血腫相關的手術。地塞米松組的349名患者中有6名（1。7%）和安慰劑組的350名患者中有25名（7。1%）因慢性硬膜下血腫復發而重複手術，組間差異為5。4%；其中4名患者接受了多次手術（地塞米松組1例，對照組3例）。
在地塞米松組 ，375名患者中41名（10。9%）發生了特別重大的不良事件，而安慰劑組的373名患者中有12名（3。2%）（OR 3。4 ［95% CI，1。81to 6。85］），而嚴重不良事件發生在375人中的60人（16。0%）和373人中的24人（6。4%）（OR，2。49 ［95%CI，1。54 to 4。15］）。地塞米松組感染風險為6。4%，對照組為1。1%。在699名可評估的患者中，12名（1。7%）［8名地塞米松組患者和4名對照組患者］存在手術部位感染，2名患者存在淺表傷口感染，10名患者存在硬膜下膿腫。表2提供了剩餘次要結果的結果，包括死亡率、EQ-5D-5L效用指數評分、住院時間和出院後去處。在38名接受保守治療的患者中（即在首次入院時未進行明顯的血腫清除手術的患者），地塞米松組22名患者中有18名（82%）獲得良好結果，對照組16名患者中有16名（100%）獲得良好結果。
表2.有效性和安全性結果
圖2. 隨機化後出院、3個月和6個月的改良Rankin評分
結論：
在有症狀的慢性硬膜下血腫的成人中，大多數患者在入院期間接受了血腫清除手術，在6個月時地塞米松治療比安慰劑帶來更少的有利結果和更多的不良事件，但地塞米松組更少的重複手術。
神麻人智的述評：
慢性硬膜下血腫（CSDH）是一種常見的神經系統疾病，在老年人中比較常見，其發生機制包括血腫包膜區域性血管生成障礙、區域性免疫炎症反應失衡，以及血腫腔內凝血功能異常等。目前，鑽顱血腫清除手術治療是CSDH患者的主要治療方法；然而手術治療具有較高的血腫複發率以及手術相關併發症發生率。因此，開發針對性的輔助藥物治療方法是神經外科醫生面臨的重要問題。這些藥物包括甘露醇、糖皮質激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、氨甲環酸和血小板活化因子受體抑制劑；然而這些藥物很少在臨床試驗中得到嚴格評估。既往研究發現，大劑量地塞米松可減少CSDH，但大劑量地塞米松會引發嚴重的併發症，包括高血糖、感染、胃炎、蜂窩織炎和心臟病等。而小劑量地塞米松在多種疾病治療中已被證明是安全有效的，但這些研究結果大多來自單中心的研究，且樣本量較少，目前缺乏大樣本的多中心研究結果去支援這些觀點。
該研究正是基於以上背景開展的一項多中心臨床研究，結果發現；在患有症狀性慢性硬膜下血腫的成年人中，雖然口服地塞米松可以降低此類患者再次手術的比率，但與安慰劑組相比，地塞米松治療帶來更少的有利結果和更多的不良事件。表明在症狀性慢性硬膜下血腫患者中使用地塞米松並不能使患者更多受益。
該研究還有一定的侷限性。第一，大多數患者在入院時接受了手術治療，所以地塞米松對保守治療的慢性硬膜下血腫患者是否有效並不清楚。第二，該實驗納入的是有症狀的慢性硬膜下血腫患者，不能排除口服地塞米松對無症狀的慢性硬膜下血腫患者是否有益。第三，該研究沒有分析兩組患者其他用藥情況，例如降糖藥、降血壓藥物和降血脂藥物，這些用藥可能會影響某些不良事件的結果。因此，雖然該研究證明口服地塞米松對有症狀且需要手術的慢性硬膜下血腫患者沒有更多的益處，但是根據慢性硬膜下血腫形成的機制以及糖皮質激素的作用機制，無症狀或者保守治療的慢性硬膜下血腫患者口服地塞米松是否獲益還需要進一步研究。
翻譯：黃蕪亞 述評：徐道傑