原發性肺癌（以下簡稱肺癌）是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。國家癌症中心2019年釋出的資料顯示，2015年中國新發肺癌病例約為78。7萬例，發病率為57。26/10萬，位於惡性腫瘤發病率第1位；其中男性52。0萬例，發病率為73。90/10萬，居惡性腫瘤第1位；女性26。7萬例，發病率為39。78/10萬，居惡性腫瘤第2位。2015年中國肺癌死亡人數約為63。1萬例，死亡率為45。87/10萬，位於惡性腫瘤死亡的第1位。
國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美國醫療保險監督、流行病學和最終結果資料庫（SEER）顯示，在初診時約57％的肺癌患者已經發生了遠處轉移。
因此，Ⅳ期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來肺癌治療領域研究進展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標準，基於遺傳特徵的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個體化分子靶向治療時代，2015年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發表了新的肺腫瘤組織學分類。與2004年版分類相比，其中一項最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個體化治療策略中強調了分子遺傳學的作用。
近年來以細胞程式性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD1）和程式性死亡受體-配體1（protrammed cell death-linand 1，PD-LI）為靶點的免疫檢查點抑制劑開闢了肺癌的免疫治療，取得令人矚目的成果。
為了及時反映國內外Ⅳ期肺癌治療的新進展，進一步規範和提高我國Ⅳ期肺癌的治療水平，改善患者的預後，中國醫師協會腫瘤醫師分會在《中國晚期原發性肺癌診療專家共識（2016年）》的基礎上，組織專家制定了《Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2020年版）》。
一、
臨床表現
Ⅳ期肺癌患者可出現刺激性乾咳、咯血、胸痛、發熱和氣促等。當腫瘤在胸內蔓延侵及周圍組織時，可導致聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合徵、霍納氏綜合徵、胸腔積液和心包積液等。遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可引起相應器官轉移的臨床表現。
另外，部分患者可出現副腫瘤綜合徵，包括庫欣綜合徵、抗利尿激素分泌異常綜合徵、高鈣血癥、類癌綜合徵和繼發增殖性骨關節病等，甚至有少數患者以惡液質狀態為首發表現。
二、
體格檢查
部分Ⅳ期肺癌患者可出現杵狀指（趾）、男性乳腺增生、面板黝黑或皮肌炎、共濟失調和聲音嘶啞等徵象。
體檢發現聲帶麻痺、上腔靜脈阻塞綜合徵和霍納氏綜合徵等表現時，需警惕肺癌區域性侵犯及轉移。出現皮下結節和鎖骨上淋巴結腫大等需除外遠處轉移。
三、
輔助檢查
（一）
實驗室檢查
1.一般檢查：
患者在治療前，應行血常規、肝腎功能等實驗室檢查和心電圖檢查，以評估患者的身體狀況以及是否適於採取相應的治療措施。
對於行有創檢查或手術治療的患者，還需行凝血功能檢測以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病檢查，以明確是否存在相應傳染性疾病病原攜帶或疾病狀態。
2.腫瘤標誌物：
肺癌相關的血清腫瘤標誌物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA153、細胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細胞癌抗原等，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有神經內分泌特點，與促胃泌素釋放肽前體、神經元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A（CgA）等相關，可作為監測治療反應和早期復發的輔助指標，聯合使用可提高其在臨床應用中的靈敏度和特異度。
3．血清表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變檢測：
與腫瘤組織比較，迴圈腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高度特異性、IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特異度分別為100％、99。8％和97。2％；但靈敏度相對較低，分別為43。1％、65。7％和49。6％，這可能與腫瘤分期、血液標本處理和檢測方法差異等有關。
歐洲藥品管理局2014年9月25日批准，當難以獲取腫瘤組織樣本時，可採用外周血ctDNA作為補充標本評估EGFR基因突變狀態，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。
中國食品藥品監督管理局（Chinese Food and Drug Administration，CFDA）於2015年2月13日批准吉非替尼說明書進行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織均應進行EGFR基因突變檢測基礎上，補充瞭如果腫瘤標本不可評估，可使用從血液（血漿）標本中獲得的ctDNA進行評估，以明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標本檢測ctDNA評估EGFR基因突變狀態是選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療的補充檢測手段。
（二）
影像檢查
肺癌的影像檢查方法主要包括：X線胸片、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance inmography，MRI）、超聲、核素顯像和正電子發射計算機斷層掃描（positronemission tomography/computed tomography，PET-CT）等方法。主要用於Ⅳ期肺癌診斷、分期、再分期、療效監測和預後評估等。
1.胸部X線檢查：
X線胸片是發現Ⅳ期肺癌的常用手段，也是Ⅳ期肺癌治療前後基本的影像學檢查方法。
2.胸部CT檢查：
胸部CT對於Ⅳ期肺癌診斷、分期、療效評價及治療後隨診具有重要意義，是肺癌最主要和最常用的影像檢查方法。無禁忌證的患者一般應予靜脈碘對比增強，以區別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織、觀察大血管受侵等。
建議用螺旋CT常規以5mm層厚掃描；若需要行大血管、氣道、肺病變多平面重組和三維重建以及藥物臨床試驗需要進行精確療效評估時，建議加做≤1。25mm連續層厚重建（CT薄層重建）。對於療效評估，常規需要在固定的窗寬和窗位（如肺窗或者縱隔窗）測量病灶。
3.MRI檢查：
MRI特別適用於判定腦、脊髓有無轉移。另外，MRI檢查可用於判定胸壁或縱隔是否受侵；顯示肺上溝瘤與臂叢神經及血管的關係。對於禁忌注射碘造影劑的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結腫大的首選檢查方法。
4.超聲檢查：
超聲主要用於發現腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜後淋巴結有無轉移，也用於雙側鎖骨上淋巴結的檢查；超聲還常用於胸腔積液和心包積液抽取時的定位、超聲引導下的胸腔或心包積液穿刺引流，亦可用於導引穿刺活檢（有肺氣或骨骼遮擋不適合）。
5.放射性核素骨掃描檢查：
放射性核素骨掃描用於判斷肺癌骨轉移的常規檢查。當骨掃描檢查提示骨可疑轉移時，對可疑部位進行MRI、CT或PET-CT等檢查驗證，並判斷區域性轉移病變增生或破壞改變及程度。
6.PET-CT檢查：
PET-CT是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預後評估的最佳方法。
（三）
內窺鏡檢查
內窺鏡檢查可獲取細胞學和組織學診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經支氣管針吸活檢術（transbronchial needle aspiration，TBNA）、超聲支氣管鏡引導的TBNA、經支氣管肺活檢術、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查。
（四）
其他檢查技術
痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細胞學檢查、經胸壁肺內腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、淺表淋巴結和皮下轉移結節活檢術是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法。
四、
病理診斷
（一）
標本固定標準
使用10％中性緩衝福爾馬林固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應大於等於所固定標本體積的10倍，常溫固定。標本從離體到固定時間不宜超過30min。活檢標本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標本的固定時間為6~24ｈ，手術切除標本的固定時間為12~48ｈ。
不同型別細胞學標本製片固定應採用95％乙醇固定液，時間不宜少於15min，或採用非婦科液基細胞學固定液，固定時間和方法可按說明書進行操作；所有細胞學標本應儘量製作福爾馬林固定石蠟包埋細胞學蠟塊。將細胞學標本離心沉澱置於包埋盒中，後續操作同組織學標本製作蠟塊流程。
（二）、
標本大體描述及取材要求活檢標本核對無誤後將送檢組織全部取材。
（三）
取材後標本處理原則和保留時限
取材剩餘組織儲存在標準固定液中，並始終保持充分的固定液量和甲醛濃度，以備在病理診斷報告簽發後接到臨床反饋資訊時複查大體標本或補充取材。剩餘標本處理的時限建議在病理診斷報告簽發1個月後，未接到臨床反饋資訊，未發生因外院會診意見分歧而要求複審等情形後，由醫院自行按相關流程處理。
（四）
組織病理診斷
小的組織標本用於肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤型別，對於形態不典型的病例或晚期不能手術的患者病理診斷需結合免疫組化染色儘可能進行亞型分類，儘量避免使用非小細胞肺癌-非特殊型別（non-small cell lung cancer-not otherwise specified，NSCLC-NOS）的診斷。
（五）
病理報告內容
臨床資訊包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術方式、相關腫瘤史和治療史。大體描述內容包括標本型別、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關係、其他伴隨病變或多發病變、切緣。診斷內容包括腫瘤部位、組織學亞型。
（六）
免疫組化和特殊染色
腺癌與鱗狀細胞癌鑑別的免疫組化標誌物宜選用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/6；神經內分泌腫瘤標誌物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經內分泌形態學特徵基礎上，至少有一種神經內分泌標誌物明確為陽性，陽性細胞數應＞10％腫瘤細胞量才可診斷神經內分泌腫瘤；細胞內黏液物質的鑑別宜進行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時應進行彈力纖維特殊染色確認。
（七）
分子病理檢測
對於Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他型別肺癌，應在診斷的同時常規進行EGFR基因突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因檢測。如有必要可進行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros>
01
EGFR基因突變檢測：
推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進行EGFR基因突變檢測，建議對於小的組織標本診斷或不吸菸的鱗癌患者也進行檢測。
（１）EGFR基因突變檢測的標本和處理方法：
手術切除和活檢的組織標本是最常見的用於EGFR基因突變檢測的標本型別，建議優先選擇組織標本進行檢測，規範處理的組織標本可以滿足檢測要求。原發灶和轉移灶的組織標本均可用於EGFR基因突變檢測，細胞學標本也可以用於檢測。
應規範不同標本的處理方法，組織標本的固定應使用４％中性緩衝甲醛固定液或10％中性緩衝福爾馬林固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液。活檢組織標本一般固定6～24ｈ，手術切除標本需固定12～48ｈ。
腫瘤組織切片應由病理醫師審閱複核，評估腫瘤細胞含量，必要時在顯微鏡下定位標出腫瘤組織區域，進行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細胞提取DNA。對於腫瘤細胞數量不達標的樣本應重新採集。
（２）EGFR基因突變檢測方法：
目前，檢測EGFR基因突變最常用的方法是直接測序法和擴增阻遏突變系統（amplification refractory mutation system，ARMS）。建議使用權威機構批准上市的EGFR基因突變檢測試劑盒。
近年來，隨著高通量技術的發展，多項研究採用二代測序（next generation sequencing，NGS）對Ⅳ期NSCLC的腫瘤組織或血液進行多基因檢測，發現目前可作為治療靶點的基因突變，如：EGFR基因敏感突變、EGFR T790M突變、KRAS基因突變、HER2基因突變、ALK基因融合、ROS1基因融合、BRAFV600E基因突變、RET基因融合、MET基因擴增和MET-14基因外顯子跳躍性突變等。NGS的應用節省了檢測樣本、提高了臨床檢測效率，可更加精準的指導NSCLC的治療。但由於成本較高、技術相對複雜，同時缺乏NGS質控和行業規範等因素限制了該技術的臨床常規使用。
檢測應包括患者的基本個人資訊、病歷號、病理診斷、標本型別、腫瘤細胞含量（如腫瘤細胞數量或百分比）、檢測方法和檢測結果，同時標明標本接收日期和報告日期，由檢測員和另一位有經驗的醫師稽核並出具報告。檢測結果中EGFR基因突變型別應採用國際通用的人類基因組變異協會命名法則命名。
02
第一代、第二代EGFR-TKI耐藥後的分子病理檢測：
第一代、第二代EGFR-TKI治療失敗的患者在條件允許的情況下應再活檢取腫瘤組織，明確病變組織型別，如果為NSCLC，建議進行EGFR T790M基因突變、MET因擴增、HER2基因擴增、PIK3CA基因突變、BRAF V600E基因突變和ERK基因擴增等檢測。對於無法獲取腫瘤組織的患者，可用外周
血提取ctDNA行EGFR T790M基因突變檢測，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NCS等。
03
ALK融合基因檢測：
推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者進行ALK融合基因檢測。
ALK融合基因檢測的標本型別：腫瘤原發或轉移部位的組織或細胞學標本均可進行ALK融合基因檢測，標本處理的要求與EGFR基因突變檢測相同。
無論採用哪種標本型別，均應保證足夠的腫瘤細胞，儘量排除非腫瘤組織和細胞。石蠟組織切片厚度一般為（５±１）μｍ。
ALK融合基因檢測方法：
目前用於ALK融合基因的檢測方法主要有熒光原位雜交（fluorescenceinsitu hybridization，FISH）、免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）和逆轉錄 聚合酶鏈反應（Reverse Transcriptiong-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR）等。FISH能特異和靈敏地檢測出ALK融合基因，是目前檢測ALK融合基因的經典方法，在克唑替尼上市時被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准為ALK融合基因陽性NSCLC的伴隨診斷方法。
FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關性。RT-PCR能夠靈敏地檢測出已知型別的融合基因。CFDA批准的IHC技術平臺與FISH具有高度的檢測一致性。
分離探針標記的FISH技術、經權威機構批准的RT-PCR及IHC技術平臺均可用於ALK融合基因的檢測，其他IHC檢測平臺可成為ALK融合基因的初篩手段，建議以FISH或RT-PCR方法確認。
在檢測報告中需要註明檢測方法、檢測平臺，FISH法需要註明腫瘤細胞數及陽性細胞比例。對患者和標本等資訊的要求同EGFR基因突變檢測部分。
04
ROS1融合基因檢測：
推薦所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者，應在診斷時常規進行ROS1融合基因檢測。對於小活檢標本或不吸菸的鱗狀細胞癌患者也應進行ROS1融合基因檢測。
ROS1融合基因檢測方法：
與ALK融合基因檢測類似，目前用於ROS1融合基因的檢測方法有3種：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1 IHC結果不能直接指導臨床用藥。ROS1 IHC檢測結果陽性的患者，需進一步進行RT-PCR IHC檢測結果陽性的患者，需進一步進行RT-PCR或FISH檢測確認。ROS1融合基因檢測的具體方法詳見《ROS1陽性非小細胞肺癌診斷病理專家共識》。
05
PD-L1表達檢測：
多項臨床研究結果顯示，PD-L1表達水平與PD1／PD-L1抑制劑治療的療效相關。PD-L1檢測標本型別可分為手術切除和活檢標本，目前推薦的PD-L1檢測方法為IHC。IHC方法檢測PD-L1表達水平在臨床推廣及應用方面存在一定困難，例如，不同PD-1／PD-L1抑制劑需要不同的PD-L1 IHC試劑盒進行檢測；不同的PD-L1 IHC檢測試劑盒評價標準、閾值、檢測平臺有所差異等。
目前，FDA批准的PD-L1試劑盒包括：Dako公司研發的22C3和28-8，以及Ventana公司研發的SP263和SP142。中國尚缺乏PD-L1檢測的指南或共識。2019年8月30日，國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准Dako公司的PD-L1 IHC 22C3檢測試劑盒上市，
這是在中國批准上市的首個PD-L1檢測試劑盒。
進行分子病理檢測時，腫瘤組織標本的處理和質量控制均應由有經驗的病理科醫師負責，所有標本均應在儘量短的時間內進行檢測，在進行切片時應有措施避免不同病例的病理組織間的交叉汙染。
五、
分期
（一）
NSCLC
目前，NSCLC的分期採用IASLC 2015年第八版分期標準。第八版分期標準中Ⅳ期肺癌的定義為：任何T，任何N和M1a／b／c。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節）以及對側肺葉出現孤立性癌結節；M1b包括遠處單個器官的孤立轉移（包括單個非區域淋巴結的轉移）；M1c包括遠處單個或多個器官多發轉移。
（二）
SCLC
目前，SCLC的分期可採用美國退伍軍人肺癌協會提出的侷限期和廣泛期分期方法。廣泛期為病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠處轉移。
近年來IASLC建議，SCLC同時採用ＮSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為Ⅳ期（任何T，任何Ｎ，Ｍ１a/b/c），或者T3～4（T3：腫瘤最大徑＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一個器官：胸壁、膈神經、心包；同一肺葉出現孤立性癌結節；符合以上任何一個條件即為T3。T4：腫瘤最大徑＞7cm；無論大小，侵犯以下任何一個器官：縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經、隆突、氣管、食管、椎體；同側不同肺葉內孤立癌結節）由於肺部多發癌結節或腫瘤（癌結節）體積太大而不能包含在一個可接受的照射野中。
六、
治療
（一）
治療原則
Ⅳ期肺癌應採用以全身治療為主的綜合治療原則，根據患者的病理型別、分子遺傳學特徵和機體狀態制定個體化的治療策略，以期達到最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進展速度、提高生活質量。
01
Ⅳ期ＮSCLC的治療
Ⅳ期ＮSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應首先獲取腫瘤組織，明確病理分型和分子遺傳學特徵，根據檢測結果決定治療方案。
（１）一線治療
ａ．EGFR基因敏感突變陽性的患者推薦EGFR-TKs治療，ALK融合基因陽性的患者推薦ALK-TKIs治療，ROS-1融合基因陽性的患者推薦克唑替尼治療。由於各種原因一線治療無法使用上述相應靶向藥物的患者，應當選擇含鉑兩藥方案化療。
ｂ．EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性且PD-L1≥50％的區域性晚期或轉移性ＮSCLC患者，如果美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 體力狀況（performance status，PS）評分為0~2分，一線推薦帕博利珠單抗單藥治療，也可選擇帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類藥物化療（針對非鱗ＮSCLC）或帕博利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和鉑類藥物化療（針對肺鱗癌）。
ｃ．EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性且PD-L1為1％～49％，如果ECOG PS 評分為0~1分，推薦帕博利珠單抗聯合含鉑兩藥方案化療，也可選擇帕博利珠單抗單藥治療。
ｄ．EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性且PD-L1＜1％，如果ECOG PS評分為0～1分，推薦帕博利珠單抗聯合含鉑兩藥方案化療。
ｅ．對於EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性或突變狀況未知的患者，無論PD-L1 表達狀態如何，如果ECOG PS評分為0～1分，若由於各種原因無法一線應用帕博利珠單抗單藥或聯合含鉑兩藥方案化療，應當採取含鉑兩藥方案化療。對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療。ECOG PS評分為2分的患者應考慮給予非鉑單藥化療。對於合適的患者，可以考慮化療聯合貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑素治療。
ｆ．ECOG PS評分≥３分的患者不建議使用細胞毒類藥物化療，建議採用最佳支援治療。
（２）二線治療
ａ．EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKIs，二線治療時應優先應用EGFR-TKIs；對於一線應用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和達可替尼治療後耐藥且伴EGFR T790M基因突變的患者，首選奧希替尼；對於一線應用奧希替尼治療後進展的患者，建議全身化療。
ｂ．ALK融合基因陽性的患者，如果一線應用克唑替尼治療後進展，二線治療可選擇阿來替尼、塞瑞替尼；如果一線應用阿來替尼治療後進展，二線治療推薦應用全身化療。
ｃ．ROS-1融合基因陽性的患者，一線治療應用克唑替尼後進展者，二線治療建議全身化療。
ｄ．對於EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、一線接受含鉑方案化療後進展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥或其他化療方案。
（３）三線治療
ａ．對於EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽性的患者，如果一、二線治療未接受相應靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應靶向藥物治療；如果接受過相應標準靶向藥物治療、且接受過2種系統化療後出現進展或復發，三線治療推薦應用安羅替尼。
ｂ． 對於EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過至少2種系統化療後出現進展或復發的患者，三線治療推薦安羅替尼。在全身治療基礎上針對具體的區域性情況，可以選擇恰當的區域性治療方法以求改善症狀、提高生活質量。
02
廣泛期SCLC的治療：
廣泛期SCLC應採用化療為主的綜合治療。
（１） 一線治療：
一線治療推薦EP方案（依託泊苷聯合順鉑）、EC方案（依託泊苷聯合卡鉑）、IP方案（伊立替康聯合順鉑）、IC方案（伊立替康聯合卡鉑）。化療有效患者可考慮行預防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）治療。如果化療有效、遠處轉移病灶得到控制且一般情況尚好者，可行胸部病變放療。
（２） 二線治療：
二線治療推薦參加臨床試驗，或根據復發時間選擇治療方案，對於6個月內復發進展、體力狀況允許的患者，可選擇的二線治療包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺等單藥治療；對於6個月後復發進展的患者，建議採取原一線方案治療。
（３） 三線治療：
對於既往至少接受過2種化療方案治療後進展或復發的患者，三線治療建議選擇安羅替尼。
（二）
內科治療
01
Ⅳ期ＮSCLC的化療
（１） 一線化療：
在中國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯合鉑類藥物是最常見的含鉑兩藥聯合化療方案。對於非鱗ＮSCLC，培美曲塞聯合順鉑方案療效明顯優於吉西他濱聯合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞聯合順鉑應用於區域性晚期或轉移性非鱗ＮSCLC患者的治療。
紫杉醇（白蛋白結合型）聯合卡鉑是一個新的一線治療晚期ＮSCLC 的有效方案。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，對於晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結合型）聯合卡鉑方案的總有效率明顯高於紫杉醇聯合卡鉑方案，而對於非鱗ＮSCLC患者兩個方案的總有效率相似。
亞組分析顯示，對於年齡＞70歲的老年患者，與紫杉醇聯合卡鉑方案比較，紫杉醇（白蛋白結合型） 聯合卡鉑方案顯著延長了總生存期（overall survival，OS）。
除此以外，紫杉醇（白蛋白結合型）嚴重周圍神經毒性及中性粒細胞減少的發生率明顯低於紫杉醇。因此，2012年10月11日美國FDA批准紫杉醇（白蛋白結合型）與卡鉑聯合應用於晚期ＮSCLC，但目前中國NMPA尚未批准該藥應用於晚期ＮSCLC。
目前ＮSCLC 患者常用的一線化療方案見表１。
（２）維持治療：
對一線化療達到疾病控制［完全緩解（complete remission，CR）+部分緩解＋穩定］的Ⅳ期ＮSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。可以用於同藥維持治療的化療藥物有培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞（非鱗癌）或多西他賽。
培美曲塞用於Ⅳ期非鱗ＮSCLC換藥維持治療的研究結果顯示，一線含鉑兩藥方案化療後培美曲塞維持治療可延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS，Ⅳ期非鱗ＮSCLC患者培美曲塞聯合順鉑化療後培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS 。多西他賽用於維持治療的研究結果顯示，僅PFS獲益，並未獲得OS的延長。
（３）二線和（或）三線化療：
二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對於非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗或給予最佳支援治療。
02
廣泛期SCLC的化療
（１）一線化療：
SCLC的生物學特性不同於其他組織學型別的肺癌，診斷時侷限期患者佔1/3，廣泛期患者佔2/3。化療是廣泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標準治療。對於ECOG PS評分為0~2分者，推薦的一線化療方案有EP、EC、IP或IC方案。臨床試驗結果顯示，對於未經治療的廣泛期SCLC患者，IP方案在療效上不劣於EP方案 。
廣泛期SCLC、ECOG PS評分為３~4分者，可在最佳支援治療的基礎上，根據患者的腫瘤情況、機體狀況、患者及家屬的意願等進行綜合分析，權衡利弊，謹慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯合化療、必要時聯合區域性放療等。ECOG PS評分為3~4分、體重下降、病變廣泛以及乳酸脫氫酶升高等往往提示預後差。一線化療後如果全身播散病灶少、治療後疾病控制良好、ECOG PS評分為0~2分者，經選擇的患者可進行胸部放療；一線治療達CR、ECOG PS評分為0~2分者，可考慮PCI。
目前SCLC患者常用的一線化療方案見表２。
（2）二線和（或）三線化療：
一線化療後或化療期間出現疾病進展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗。
臨床上將復發患者分為3類：
難治性復發：一線化療過程中疾病進展；
耐藥復發：一線化療結束後3個月內疾病進展；
敏感復發：一線化療結束3個月以後疾病進展。二線化療的療效與患者對一線化療的反應及從一線化療到疾病復發的時間有關。
總體上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進展後再次化療更可能獲益，難治或耐藥復發患者對大多數藥物的療效差，有效率≤10％，敏感復發者的預期有效率約為25％。3個月內疾病復發進展的患者推薦參加臨床試驗。3~6個月內復發者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月後疾病進展者可選擇初始治療的化療方案。
對於二線化療後復發的患者，如果不適合應用安羅替尼，可以選擇參加臨床試驗或者最佳支援治療。
03
抗血管生成藥物治療
（１）重組人血管內皮抑素（rh-endostatin,恩度）：
Ⅲ期臨床試驗結果顯示，在長春瑞濱聯合順鉑方案一線化療的基礎上聯合恩度，能顯著提高晚期NSCLC患者的有效率、延長中位至疾病進展時間，兩組患者之間的不良反應無顯著差異。2006年7月24日CFDA批准重組人血管內皮抑素聯合長春瑞濱和順鉑用於晚期NSCLC患者的治療。
（２）貝伐珠單抗（Bevacizumab）：
ECOG 4599研究和BEYOND研究結果均顯示，在紫杉醇聯合卡鉑方案一線化療的基礎上，聯合貝伐珠單抗化療之後再用貝伐珠單抗進行維持治療，能顯著延長晚期非鱗NSCLC的OS和PES。AVAPERL研究結果顯示，培美曲塞聯合順鉑和貝伐珠單抗化療4個週期後用培美曲塞聯合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長患者的PFS 。
2015年7月9日CFDA批准貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇用於不可切除的晚期、轉移性或複發性非鱗NSCLC患者的一線治療。
（３）安羅替尼：
ALTER0303研究結果顯示，對於晚期NSCLC三線及以上治療，與安慰劑組相比，安羅替尼組的PFS和OS顯著延長。2018年5月9日，CFDA批准安羅替尼上市，用於既往至少接受過2種系統化療後出現疾病進展或復發的區域性晚期或轉移性NSCLC患者的治療。
對於EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過至少2種系統化療後出現疾病進展或復發的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽性、接受過相應的標準靶向藥物治療、且接受過2種系統化療後出現疾病進展或復發的晚期NSCLC患者，三線治療推薦安羅替尼。
對於廣泛期SCLC，ALTER1202研究結果顯示，與安慰劑相比，安羅替尼能顯著改善既往接受過至少二線化療的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，ＮＭPA批准安羅替尼用於既往至少接受過2種化療方案治療後疾病進展或復發的SCLC患者的治療。
04
EGFR-TKIs
EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶點。EGFR基因敏感突變（19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變）在白種人群Ⅰ~Ⅳ期肺腺癌中的發生率約為23％。
PIONEER研究結果顯示，在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變（包含EGFR18、19、20和21外顯子29個突變型別）發生率為51。4％，其中單純敏感突變（18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變）發生率為46。3％，其餘為單純耐藥突變（20外顯子T790M和S7681突變及20外顯子插入突變）或耐藥突變和敏感突變共存。
中國人群單純EGFR基因敏感突變發生率為46。7％。一項採用外周血NGS檢測中國晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態的研究結果顯示，20％的患者存在多重EGFR基因突變，14％ 的患者伴有EGFR T790M基因突變。
（１）一線治療：
IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3 和LUX-Lung6研究結果均顯示，對於EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標準一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活質量和耐受性方面都具有顯著的優勢。ARCHER 1050及FLAURA研究結果顯示，達克替尼及奧希替尼較一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明顯延長患者PFS和OS。
因此，NPMA（原CFDA）先後批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、達克替尼（2019年5月15日）和奧希替尼（2019年8月31日）用於一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。奧希替尼還可以一線治療EGFR T790M基因突變的晚期NSCLC患者。
（２）維持治療：
SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對一線含鉑兩藥方案化療後疾病控制患者維持治療的療效，結果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優於對照組。EGFR基因突變狀態與療效關係的回顧性研究也進一步證實，EGFR基因敏感突變患者EGFR-TKIs 維持治療後PFS延長。
因此，對於EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療後病情無進展，可以選擇EGFR-TKIs 進行維持治療。
（３）二線和（或）三線治療：
BR21和INTEREST研究結果確立了EGFR-TKIs 厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線和（或）三線治療中的地位。ICOGEN研究將埃克替尼與吉非替尼進行頭對頭比較，結果顯示，埃克替尼組患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是埃克替尼組的藥物相關毒副反應更低。
亞組分析結果顯示，埃克替尼或吉非替尼對於EGFR基因敏感突變患者的PFS和OS顯著優於野生型患者。因此EGFR基因敏感突變的患者，如果一線、二線和維持治療時未應用EGFR-TKIs，二線和（ 或） 三線治療應優先應用EGFR-TKIs。
（４）第一代、第二代EGFR TKIs 耐藥後治療：
EGFR-TKIs 獲得性耐藥的機制複雜，包括EGFR T790M基因突變、MET基因擴增、PI3K基因突變、EGFR基因擴增以及轉變為SCLC等，其中約50％的患者耐藥是由於EGFR T790M基因突變引起的。
但仍有一些患者的耐藥機制尚不清楚，因此，有條件的患者在疾病進展時應再次進行腫瘤組織活檢，並進行病理和相關的基因檢測，以明確耐藥的性質。
2017年3月24日，CFDA批准奧希替尼治療第一代、第二代EGFR TKI耐藥後EGFR T790M基因突變的NSCLC患者。無EGFR T790M基因突變、病情快速進展者可更換化療；病情緩慢進展或區域性進展者，可繼續EGFR-TKIs治療聯合區域性治療。針對其他耐藥機制治療的研究正在進行中。
05
ALK-TKIs：
ALK融合基因是肺癌的另一個重要治療靶點。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性率約為5％ 。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3％～11％。
（１）一線治療：
克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結果均顯示，克唑替尼對於ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性。2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用於ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的治療。ALEX和ALESIA研究結果顯示，第二代ALK-TKI阿來替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的PFS明顯優於克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批准阿來替尼一線治療ALK融合基因陽性的晚期NSCLC。
（２）二線治療：
ASCEND-2和ASCEND-5研究顯示，克唑替尼耐藥後，第二代ALK-TKI 塞瑞替尼治療的PFS分別為5。7和5。4個月，ALUR、NP28673和NP28761研究結果顯示，克唑替尼耐藥後，接受阿來替尼治療患者的PFS為8。3～9。6個月。2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分別批准塞瑞替尼和阿來替尼用於克唑替尼耐藥後ALK融合基因陽性晚期NSCLC的治療。對於一線接受阿來替尼治療失敗、病情快速進展者可更換化療；病情緩慢進展或區域性進展者，可繼續阿來替尼聯合區域性治療或更換為化療。
06
針對其他靶點的治療：
大約1％～2％的NSCLC患者具有ROSI融合基因。克唑替尼治療ROSI融合基因陽性晚期NSCLC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）約70％，PFS為15。9～19。3個月。2017年9月23日，CFDA批准克唑替尼用於ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療。針對MET基因擴增或14號外顯子跳躍性突變、RET融合基因、HER-2基因突變和BRAF V600E基因突變等靶點治療的研究正在進行中。
07
免疫治療：
免疫檢查點抑制劑改變了Ⅳ期NSCLC治療的格局，多個PD-1/PD-L1抑制劑獲批用於驅動基因陰性晚期NSCLC的一線、二線治療。PD-1抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）等，PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗（Atezolizumab）和徳瓦魯單抗（Durvalumab）等。
（１）NSCLC的一線免疫單藥治療：
KEYNOTE-024研究是第一個頭對頭比較免疫檢查點抑制劑與化療一線治療PD-L1≥50％、且EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，接受帕博利珠單抗單藥治療患者的PFS和OS明顯優於標準含鉑兩藥方案化療。
2016年10月24日，美國FDA批准帕博利珠單抗單藥用於PD-L1腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score，TPS）≥50％、且EGFR基因
敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性NSCLC患者的一線治療。KEYNOTE-042研究將入組標準進一步擴大至PD-L1 TPS≥1％人群，研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥的PFS和OS明顯優於標準含鉑兩藥方案化療。
2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠單抗單藥用於PD-L1 TPS≥1％、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的區域性晚期或轉移性NSCLC的一線治療。
（２）NSCLC的一線免疫聯合治療：
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果顯示，無論是非鱗狀NSCLC還是鱗NSCLC，帕博利珠單抗聯合化療較單純化療組均獲益，且與PD-L1表達無關。
2019年4月2日，ＮＭPA批准帕博利珠單抗聯合培美曲塞和順鉑方案化療用於EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性非鱗NSCLC的一線治療。2019年11月25日ＮＭPA批准帕博利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和卡鉑方案化療用於轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。
在晚期NSCLC一線免疫治療中，PD-L1抑制劑阿特珠單抗也顯示出良好的療效。2018年12月6日，美國FDA基於IMpower150研究結果，批准阿特珠單抗＋貝伐珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑用於EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療，但阿特珠單抗目前尚未獲得中國ＮＭPA批准上市。
（３）NSCLC的二線免疫治療：
對於免疫檢査點抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的應用，
CheckMate017和CheckMate057研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長患者的OS。
美國FDA於2015年3月4日批准納武利尤單抗單藥用於既往含鉑方案化療後進展的轉移性鱗狀NSCLC的治療，於2015年10月9日批准納武利尤單抗用於既往含鉑方案化療後進展的轉移性非鱗NSCLC的治療。
CheckMate078研究結果顯示，與多西他賽相比，納武利尤單抗二線治療中國晚期NSCLC 患者的OS 和ORR顯著提高。2018年6月15日，CFDA批准納武利尤單抗單藥用於治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的區域性晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。
KEYNOTE-001研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC具有良好的療效。2015年10月2日，美國FDA加速批准帕博利珠單抗用於治療含鉑方案化療後進展且PD-L1表達陽性的轉移性NSCLC患者。OAK研究結果顯示，與多西他賽比較，阿特珠單抗二線治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著延長。基於OAK研究結果，2016年10月18日，美國FDA批准阿特珠單抗單藥用於晚期NSCLC 患者的二線治療。
另外，多項中國原研PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者一線和二線治療的臨床試驗正在進行中。
（４）廣泛期SCLC的免疫治療：
免疫治療在廣泛期SCLC一線治療中取得了突破性的進展。
IMpower133研究結果顯示，與卡鉑聯合依託泊苷一線治療廣泛期SCLC比較，聯合阿特珠單抗後，患者的中位OS和PFS顯著延長。2019年3月18日，美國FDA批准阿特珠單抗聯合卡鉑和依託泊苷用於廣泛期SCLC患者的一線治療。
CASPIAN研究結果顯示，與傳統化療（依託泊苷＋鉑類）一線治療SCLC相比， 徳瓦魯單抗聯合化療延長了中位OS。基於此研究，徳瓦魯單抗聯合化療一線治療SCLC的適應症獲美國FDA優先評審資格。
免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線治療領域也進行了一些探索。基於CheckMate032研究，2018年8月17日美國FDA批准納武利尤單抗單藥用於治療經過鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉移性SCLC。
（５）免疫治療中應注意的問題：
帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg或200mg固定劑量，靜脈輸注>30min，每3周給藥1次，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。
納武利尤單抗推薦給藥劑量為3mg/kg，靜脈注射，持續60min，每2周給藥1次，直至出現疾病進展或產生不可耐受的毒性。
患者在接受免疫治療時可能出現免疫相關不良反應，這些不良反應的發生率和嚴重程度總體低於常規化療，但有時不良反應比較危重，如免疫相關的肺毒性、心臟毒性和肝臟毒性等。
所以使用免疫檢查點抑制劑全程治療過程中都應注意對免疫相關不良反應的管控， 具體可參照癌症免疫治療學會（SITC）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）或美國臨床腫瘤學（ASCO） 聯合美國國立綜合癌症網路（NCCN）釋出的相關指南。
免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念，但同時也存在諸多挑戰，如療效標誌物的選擇、不同免疫檢查點抑制劑藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時機和順序的安排、假性進展和超進展的判斷、不良反應的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究。
（三）
外科治療
Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術切除。對於孤立性轉移的Ⅳ期NSCLC患者，應採取適當的有針對性的治療措施。部分有單發對側肺轉移、單發腦或腎上腺轉移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手術治療。
單發性腦轉移的患者可能會從手術治療中獲益，術後可以給予全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）或立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）治療。對於有孤立性腎上腺轉移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變也可以考慮切除。
（四）
放射治療
Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預防性放療和潛在根治性放療等。
適應證包括：化療後的區域性放療（SCLC和NSCLC）；轉移病灶的區域性姑息性放療［腦轉移、骨轉移和（或）腎上腺轉移等］；化療、靶向治療或免疫治療後進展的區域性放療；特別是出現寡轉移的患者，可以進行原發病灶和（或）寡轉移灶根治性放療。姑息性放療適用於對Ⅳ期肺癌原發灶和轉移灶的減症治療，以減輕區域性壓迫症狀、骨轉移導致的疼痛以及腦轉移導致的神經症狀等。
預防性放療適用於全身治療有效的SCLC患者的全腦放療，PCT可降低廣泛期SCLC腦轉移發生的風險。對於有廣泛轉移的Ⅳ期NSCLC患者，當患者全身治療獲益明顯時，可以考慮採用SRS治療殘存的原發灶和（或）寡轉移灶，爭取獲得潛在根治效果。廣泛期SCLC患者，遠處轉移灶經化療控制後加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長患者生存期。
（五）
支援和姑息治療
支援和姑息治療的目的是緩解症狀、減輕痛苦、改善生活質量、提高抗腫瘤治療的耐受性並延長生存期。所有肺癌患者都應全程接受姑息醫學的症狀篩查、評估和治療。篩查的症狀既包括疼痛、呼吸困難和乏力等常見軀體症狀，也應包括睡眠障礙和焦慮抑鬱等心理問題。
生活質量評價應納入肺癌患者的整體評價體系和姑息治療的療效評價中。推薦採用生命質量測定量表EORTC QLQ-C30（V3。0）中文版進行整體評估，
還可採用生命質量測定量表EORTC QLQ-LC13篩查和評估肺癌患者的常見症狀。
疼痛和呼吸困難是影響Ⅳ期肺癌患者生活質量的最常見症狀。
01
疼痛
（1）評估：
患者的主訴是疼痛評估的金標準，鎮痛治療前必須評估患者的疼痛強度。首選數字疼痛分級法，有認知障礙的患者可用臉譜法。疼痛強度分為3度，即輕度、中度和重度疼痛。疼痛評估的內容還包括病因、性質、特點以及加重和緩解因素等，簡明疼痛量表用於評估疼痛對患者日常生活的影響。
鎮痛治療前還要明確有無腫瘤急症所致的疼痛，以便立即進行有關治療。常見的腫瘤急症包括病理性骨折或先兆骨折、腦實質和硬腦膜或軟腦膜轉移癌所致的腦水腫和顱壓增高、感染相關疾病、內臟梗阻或穿孔等。
（2）治療：
疼痛治療的目標是將疼痛強度降至輕度以下，甚至無痛，同時要儘可能實現鎮痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮痛原則仍是臨床鎮痛治療應遵循的最基本原則，阿片類藥物是癌痛治療的基石，對乙醯氨基酚和非甾體類抗炎鎮痛藥物是重要的輔助鎮痛藥物。
提倡多學科協作改進難治性疼痛的診療策略。重視放療、射頻消融、姑息性手術等區域性治療的作用，避免忽視病因評估和對因治療、片面強調全身性鎮痛藥物治療的弊端。
（3）患者及其親屬的宣教：
應告訴患者及親屬鎮痛治療是腫瘤整體治療的重要內容，忍痛對患者百害無益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見成癮；要在醫務人員指導下進行鎮痛治療，患者不能自行調整治療方案和藥物劑量；要密切觀察療效和藥物的副作用，隨時與醫務人員溝通，定期複診。
02
呼吸困難
Ⅳ期肺癌患者約70％伴有呼吸困難，離世前呼吸困難的發生率高達90％。
呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者主訴是診斷的金標準。呼吸困難的臨床表現為呼吸頻率、節律和幅度的改變，嚴重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會加重呼吸困難。
應充分認識到Ⅳ期肺癌患者呼吸困難的複雜性，儘可能祛除可逆病因。可有針對性地給予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴張劑、糖皮質激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應用糖皮質激素、放療或置入支架等；胸腔積液時給予胸腔穿刺引流術等。
（六）
主要特殊部位的治療
01
腦轉移的治療：
肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部，約20％~65％的肺癌患者會發生腦部轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的型別。肺癌腦轉移患者預後差，自然平均生存時間僅1~2個月。目前的治療方式主要有手術、WBRT、SRS化療以及分子靶向治療等。
（1）手術治療：
手術切除可解除腫瘤對腦組織的壓迫、降低顱內壓，從而緩解患者症狀、改善神經機能狀態、提高生活質量併為後續治療創造條件，以延長患者生存期。尤其是佔位效應明顯、引起顱內壓增高或梗阻性腦積水的單發NSCLC腦轉移患者可以從手術治療中獲益。手術治療適用於下列患者：顱內為孤立性病灶或相互靠近的多個病灶；病灶位置較表淺、位於非重要功能區；患者全身狀態良好；肺部病灶控制良好，無其他遠處轉移灶。
（2）放射治療：
WBRT可以緩解Ⅳ期肺癌腦轉移患者的神經系統症狀，改善腫瘤區域性控制情況。WBRT用於單發病灶的術後放療、不宜手術的單個病灶的放療以及多發病灶的放療等。雖然WBRT在一定程度上提高了腫瘤的區域性控制率，治療總有效率為60％～80％，但患者中位生存期僅為3～6個月。
SRS具有定位精確、劑量集中以及損傷相對較小等優點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制區域性腫瘤進展，緩解神經系統症狀，逐漸成為肺癌腦轉移瘤的重要治療手段。SRS適用於轉移瘤直徑＜3cm、數目相對較少、位置較深以及全身情況差不適合手術的患者，可與WBRT聯合應用。
（3）化療：
化療是肺癌腦轉移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎，聯合培美曲塞、長春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益 。SCLC腦轉移患者也可以從全身化療中獲益。
（4）分子靶向治療：
分子靶向藥物為NSCLC腦轉移患者提供了新的治療選擇。對於EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者，EGFR-TKIs治療的客觀緩解率較高。BRAIN研究結果顯示，對於伴有腦轉移的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，與區域性放療聯合或不聯合化療比較，埃克替尼的顱內PFS顯著延長。EGFR-TKIs 聯合WBRT治療NSCLC腦轉移患者具有一定療效。EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現無症狀腦轉移時建議首選EGFR-TKIs 治療。
對於ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者，ALK-TKIs治療可使患者獲益。與培美曲塞聯合鉑類藥物化療比較，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者的顱內轉移瘤控制率更高。克唑替尼治療後腦轉移發生率高，使用克唑替尼治療時，建議針對腦轉移灶同時進行放療。另外，阿來替尼和塞瑞替尼等第二代ALK-TKIs對顱內病灶也顯示出良好的療效。
02
骨轉移的治療：
肺癌骨轉移可引起骨痛、骨痛加劇或出現新的骨痛、病理性骨折（椎體或非椎體骨折）、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）、骨轉移病灶進展（出現新發、多發骨轉移或原有骨轉移灶擴大）和高鈣血癥等骨相關事件（skeletal related events，SRE）的發生，嚴重影響患者的生活質量，預示患者生存期縮短，肺癌骨轉移後患者的中位生存期僅6～10個月。
肺癌骨轉移應採用以全身治療為主的綜合治療，包括化療、分子靶向治療、免疫治療、手術、放療和雙膦酸鹽治療。在控制原發疾病的同時，積極預防和治療SRE尤為重要。合理的區域性治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預防和延緩SRE的發生。
（1）放射治療：
放射治療能夠減輕或消除骨痛症狀、預防病理性骨折和脊髓壓迫的發生、緩解脊髓壓迫症狀並改善患者生活質量。放射治療適用於有疼痛症狀的全身各處骨轉移灶，以緩解疼痛並恢復功能。出現椎體轉移有脊髓壓迫時首選放療，姑息性放療可用於脊柱或股骨等負重部位發生的骨轉移的治療，治療劑量通常為處方劑量10次，共30Gy，即3Gy/次。
（２）手術治療：
手術可緩解肺癌患者骨轉移導致的疼痛、防止或固定骨折、恢復或維持肢體的運動功能、減少或避免運動系統功能受損或脊髓壓迫症所引發的併發症並提高生活質量。對於診斷不明患者亦可透過手術獲得骨轉移病灶的組織學診斷。
（３）雙膦酸鹽治療：
雙膦酸鹽是治療肺癌骨轉移的基礎用藥，可與化療、靶向治療、免疫治療、放療和手術治療聯合使用。肺癌患者明確診斷骨轉移後，如無雙膦酸鹽應用禁忌證，推薦應用雙膦酸鹽治療。第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）、第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）及第三代雙膦酸鹽藥物（伊班膦酸鈉、唑來磷酸）均能改善肺癌骨轉移患者的疼痛、控制病情、預防骨轉移併發症並提高患者生活質量。在應用雙膦酸鹽藥物過程中，應密切關注其毒副作用。
七、
Ⅳ期肺癌患者的隨訪
初次確診的Ⅳ期肺癌患者接受治療後應定期隨訪並進行相應的檢查。檢查專案包括採集病史、體格檢查、血常規、肝腎功能和腫瘤標誌物等實驗室檢查以及影像檢查和內鏡檢查等，隨訪頻率為治療後每3個月隨訪1次，若有病情變化，隨時就診。
隨著Ⅳ期肺癌患者治療效果不斷改善和生存期持續延長，對治療藥物給患者造成的遠期毒副作用應該給予越來越多的重視。本指南參考了國際和中國權威的肺癌診療指南和規範以及國內外最新研究進展。由於臨床實踐中患者的具體情況存在較大的個體差異以及我們的水平有限，本指南僅作參考。
通訊作者：石遠凱，國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科
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