作者：南京醫科大學第一附屬醫院面板科 魯嚴

自身免疫性疾病的免疫機制貫穿於整個面板科的診療中。認識自身免疫性疾病的免疫機制有助於臨床的治療決策，本文針對系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、白癜風和大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）三個疾病的免疫機制和其臨床的聯絡進行分享。

SLE的免疫機制與臨床診療

免疫細胞異常啟用導致的自身抗原的積累是SLE發病中的重要環節。IL-2是一種具有多種生物活性的細胞因子，其主要有活化的CD4+T細胞合成分泌，不僅可以促進CD4+T及CD8+T細胞的活化和增殖，還可誘導免疫記憶，對免疫系統抵抗病原微生物具有重要意義。正常情況下IL-2抑制Tfh的分化增殖，然而在SLE發病中IL-2表達減少，使得Tfh增多而Treg細胞存活減少。研究發現小劑量的IL-2能選擇性增加Treg分化、存活，增強其功能，可抑制Tfh的增殖分化，從而抑制特異性抗體的產生，可用於治療自身免疫性疾病。大劑量IL-2（60萬~72萬U/kg）具有促進Teff、CTL、LAK、B細胞等增殖分化的生物學功能，增加細胞因子的釋放，可用於治療黑素瘤、腎癌等腫瘤，並可用於治療HIV等病毒感染，但臨床緩解率較低，且有明顯的不良反應，如毛細血管滲漏綜合徵。

臨床使用小劑量IL-2可快速誘導難治性活動性SLE臨床緩解。其適用於活動性SLE患者，能夠明顯改善患者的臨床表現、降低疾病活動程度評分，尤其是對面板、關節症狀、狼瘡性腎炎效果明顯。禁忌證為IL-2藥物過敏及合併惡性腫瘤。與其他的生物靶向藥物相比，其優點是未見增加感染風險，這可能與IL-2增加了NK細胞的數量和功能、啟用CD8+T細胞功能，從而增強了抗感染免疫能力有關。

白癜風的免疫機制與臨床診療

目前認為白癜風是一種器官特異性的自身免疫性疾病。研究發現白癜風皮損周圍的黑素細胞線粒體數量減少、結構異常，並出現自噬減少。而白癜風白斑邊緣的黑素線粒體顯著減少，大部分線粒體明顯腫脹，線粒體嵴模糊，排列紊亂甚至斷裂，呈空泡狀改變。與之不一致的是，一般認為暈痣是一種特殊型別的白癜風，但是其白斑周圍的黑素細胞線粒體卻保持著完整的結構，數目多，提示這兩種之中可能存在不同的機制。暈痣發生顯著的細胞免疫反應，細胞毒性T細胞發揮對黑素細胞（痣細胞及其抗原）的殺傷，而白癜風邊緣黑素細胞線粒體結構破壞，自噬減低，早期氧化應激可能為主要因素。因此，治療策略上暈痣應早期使用糖皮質激素，控制針對黑素細胞抗原的免疫殺傷，而非暈痣誘發的白癜風則需注意排除氧化應激因素的影響。

此外，與非白癜風患者相比，白癜風患者的橋本甲狀腺炎發病風險是其2。5倍，且隨年齡增長而增加。筆者團隊發現橋本甲狀腺炎的患者的一些與黑素合成相關的早期原料抗原，如酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白2及T細胞活化標記CD69在甲狀腺濾泡上皮細胞和生髮中心表達。這些結果提示白癜風與橋本甲狀腺炎之間可以存在交叉抗原及T細胞活化，可能是白癜風繼發橋本甲狀腺炎的免疫基礎。因此，對於合併甲狀腺抗體的白癜風，應早期系統使用糖皮質激素治療。

BP的免疫機制與臨床診療

BP是一種免疫介導的疾病，機體產生針對BP180、BP230的自身抗體。除了IgG，研究發現部分患者面板和/或血清中檢測到IgE的自身抗體，其也參與BP發病。IgG和IgE自身抗體與靶抗原結合後引起炎症級聯反應，包括補體啟用、肥大細胞脫顆粒、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞聚集及蛋白水解酶的釋放。目前許多研究顯示，血清IgE水平與疾病活動性、嚴重性和治療效果有關。血清IgE自身抗體水平越高，BP的臨床表現越重。基底膜帶IgE沉積的患者在全身激素治療後，其糜爛/水泡BPDAI評分降低75%所需時間更長，其對傳統治療的反應性更差。基底膜帶線狀IgE沉積的患者血清中BP180 IgE的水平高於顆粒狀或無IgE沉積的患者。血清抗BP180 IgE水平反應了疾病整個病程的活動性，但其在疾病活動早期沒有意義。目前針對IgE的單抗包括奧馬珠單抗和Liglizumab單抗。奧馬珠單抗能顯著減少B細胞的IgE生成，降低外周嗜酸性粒細胞數量，減少肥大細胞和嗜酸性粒細胞脫顆粒，但存在治療後疾病複發率高，需要反覆使用，且需要聯合激素或免疫抑制劑來控制疾病的缺陷。此外，20%的患者後出現血小板減少，肝酶升高和心肌梗死的不良反應。另一方面，儘管Liglizumab與IgE的親和力高於奧馬珠單抗，但其臨床效果不如奧馬珠單抗。

生物製劑擁有更廣闊的前景

作者：江蘇省中醫院面板科 譚城

張烜教授團隊多年聚焦SLE及類風溼性關節炎研究前沿，有點有面，從診斷到治療等多維度讓我們感受到其研究願景之宏大。利用光控分子開關調節CAR-T細胞是一個非常巧妙的設計，但由於風溼免疫性疾病累及多臟器多種組織及光穿透深度制約，在深部組織的應用可能會有一定的限制。但是，其應用於面板病相關治療光控更為自由，應該有更加廣闊的應用前景。筆者團隊在雷公藤體外研究中發現，它雖然可以抑制免疫反應，但是對黑素細胞有明顯殺傷作用，從這結果來看其不適合用於白癜風的治療，但有可能對黑素瘤有潛在的作用。

魯嚴教授從IL-2調控Treg細胞，結合白癜風暈痣、BP等自身免疫性疾病的免疫病理機制，認為可以異病同治，取得良好的效果。筆者團隊也發現這種患者早期出現類似多形性紅斑樣的皮損，而且其IgE和嗜酸性粒細胞明顯增高。臨床中我們通常認為糖皮質激素治療會有效，但筆者團隊最近診療的一例年輕患者對大劑量激素和免疫抑制劑治療抵抗，最後以CD20單抗治療險勝。這例患者使我們切身感受到生物製劑的出現所帶來的好處。魯教授認為以後可首選奧馬珠單抗治療，降低利妥昔單抗應用所帶來感染的風險。

自身免疫性疾病：基礎研究成果如何應用於臨床？

安徽醫科大學第一附屬醫院面板科 盛宇俊

大型佇列研究和多層次的組學研究，對於發現疾病的生物標誌物和藥物療效及不良反應具有積極的作用，可以說是個體化醫療研究當中的核心內容。組學研究是針對疾病的成因而展開的，而疾病的成因往往是複雜的，單一的組學研究是遠遠不夠的，例如筆者團隊前期多人群SLE基因組學研究發現，常見的遺傳變異僅能解釋28%左右的SLE發病的貢獻度。這提示在組學研究中，需要進行綜合性的、跨尺度的、多層的組學研究，從而全面揭示疾病的發生機制。組學研究中最基礎的便是基因組學，藥物基因組學更是個體化醫學研究的重中之重，它是精準醫學研究進行臨床轉化的“鑰匙”。藥物基因組學能夠對患者的遺傳特性進行分型，把藥物用在特定的有效病患身上，能夠進一步改善藥物臨床應用的有效性和安全性，從而實現精準醫學的臨床轉化。

精準醫學的實現需要一個長期的研究過程，但隨著基因組資料研究的不斷突破，人類對疾病的認識也會不斷加深。由於每個患者所處的生活環境不同，受到不同的教育經歷、文化背景等因素的影響，可能無法完全按照基因組資料來制定個體的精準治療方案。這就要求臨床醫生對於精準治療進行不斷探索，根據患者個體特殊性，在藥物基因組學的支援下確定個性化的治療方案，實施精準醫療，進而儘可能減少藥物使用的不良反應，提高臨床結果，對於提高我國醫療水平具有巨大的研究價值。