肺癌是我國及世界範圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。但近年來，隨著新的藥物及新的療法不斷湧現並應用於臨床，尤其是靶向治療的出現，突破了肺癌治療的瓶頸，使得5年生存率不斷提高。EGFR是NSCLC中最常見的突變型別，EGFR-TKI演繹了肺癌精準治療領域的一個傳奇，經過10餘年的研究探索，EGFR-TKI藥物更新迭代，EGFR突變NSCLC細分為不同的亞型，不同EGFR突變亞型的NSCLC在選擇TKI治療時也各有側重。第二代TKI藥物達可替尼憑藉在ARCHER 1050研究中為初始治療的EGFR突變陽性晚期NSCLC的帶來OS的改善，於2018年和2019年分別獲得FDA和NMPA的批准成為EGFR突變NSCLC一線治療的選擇之一。
在2020版的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》也將達可替尼作為EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療（Ⅰ級推薦，IA類證據）［1］，為EGFR突變NSCLC一線治療提供了更多治療選擇。在此背景下，本報邀請吉林省腫瘤醫院程穎教授就此次指南中關於達可替尼進入晚期EGFR突變NSCLC一線治療的相關證據進行介紹。
本文專家
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達可替尼為晚期患者帶了總生存獲益
2018年4-5月間對4個國家（美國n=100，德國n=70，日本n=70，中國n=70）的310名醫生（肺病專家及腫瘤科、胸外科和呼吸內科專家）就EGFR突變陽性NSCLC患者的治療選擇進行線上調研，結果顯示：延長總生存期（OS）是處方EGFR TKIs的重要標準［2］。
處方EGFR TKI時最重要的治療目的
ARCHER 1050研究中，在整體人群中達可替尼使OS延長了7。1個月（中位OS：34。1個月 vs 27。0個月，P=0。0155），而且在亞裔人中達克替尼有更好的OS獲益，中位OS達到了37。7個月，而對照組為29。1個月，延長8。6個月，（HR=0。759， P=0。0457）。另外19del和21 L858R突變患者均可從達可替尼的治療中取得OS獲益，尤其是對L858R突變患者有更顯著的OS改善（HR 0。665，P=0。0203）。
ARCHER 1050研究顯示，隨著時間延長，兩條生存曲線完全分開
ARCHER 1050研究顯示，達可替尼對不同EGFR突變狀態，均有OS獲益
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合理選擇治療方案，有效延長患者生存期
對於晚期NSCLC如何選擇用藥順序，是直接用三代，還是“一代+三代”，還是“二代+三代”？研究顯示，三代EGFR TKI奧希替尼治療後耐藥機制複雜，後續治療方案有限。無論一線還是二線，治療失敗後，在較多的患者中觀察到了多種共存的分子分型的改變［3］。二代EGFR TKI獲得性耐藥機制與一代相似［4］，ARCHER 1017顯示：達可替尼耐藥患者中50%以上會出現T790M突變［5］，提示達可替尼耐藥後仍有半數患者可接受三代藥物繼續治療。二代藥物治療後，相較一代T790M克隆同質性更高，可延遲獲得性耐藥發生［6］。
另外，有研究發現T790M陽性患者中，一代序貫奧希替尼與二代序貫奧希替尼緩解率（RR）和疾病控制率（DCR）存在明顯差別。與一代序貫三代相比，二代序貫奧希替尼PFS可延長6。7個月［7］。
二代EGFR TKI治療後T790M陽性患者序貫三代EGFR TKI的療效
基於ARCHER 1050研究資料，達可替尼序貫三代EGFR TKI可帶來確切的臨床獲益，是一種令人滿意的治療方案［8］。
一代、二代和三代一線治療後不同方案生存獲益對比
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綜合治療使肺癌變為慢性病成為可能
目前ALK突變的肺癌患者，使用靶向藥物組合後，平均生存期已經接近5年，越來越符合世界衛生組織（WHO）對慢性病的定義。攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，如果一線使用達可替尼，平均OS也已經接近3年。配合更多後續治療，部分患者將有機會把肺癌變成慢性病。肺癌的治療從傳統治療方式發展到現在的靶向、免疫治療，大大改善了肺癌的預後。透過合理的規範化診療以及前沿技術，我們相信肺癌可以慢慢地轉變為像糖尿病、高血壓一樣的慢性疾病，讓肺癌患者長期生存。
參考文獻
1。 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020版）。 北京：人民衛生出版社。
2。 Wehler T， et al。 Oncologist Treatment Considerations and Selection in EGFR M+ NSCLC。 Poster #P3。01-108 presented at WCLC 2018。
3。 Leonetti A， et al。 Br J Cancer。 2019 Oct；121（9）：725-737。
4。 Cabanero M， et al。 Curr Oncol。 2017；24（2）：111-119。
5。 J nne PA， et al。 Lancet Oncol 2014；15：1433-41。
6。 Kohsaka S， et al。 Future Oncol。 2019 Feb；15（6）：637-652。
7。 Tamiya M， et al。 Anticancer Res。 2019 Jul；39（7）：3923-3929。
8。 Sun H， Wu YL。 Future Oncol。 2019 Aug；15（23）：2769-2777。