▎藥明康德內容團隊編輯

去年12月，美國FDA批准諾華公司的Leqvio上市，這是一款

“first-in-class”siRNA療法，只需每年兩針就可以顯著降低PCSK9蛋白的表達，從而顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平

。靶向PCSK9的單克隆抗體療法在2015年首次獲批之後，針對PCSK9的新藥開發迎來複興。

多家醫藥和生物技術公司在利用幾乎所有可以想象的治療模式靶向這一靶點

。近日，美國化學會旗下的C&EN網站對這一領域的新藥開發進展進行了盤點。

過去15年來，藥物發現科學家們一直在尋找抑制PCSK9的方法。在2003年，研究人員發現在PCSK9基因中出現的突變會導致PCSK9蛋白的表達升高，並且推動LDL-C水平的上升，導致家族性高膽固醇血癥（FH）的發生。

之後不久，另一個研究團隊報告在少數人中存在自然發生的抑制PCSK9表達的基因突變。這些人具有非常低的LDL-C，並且心血管疾病發病率顯著下降，而且沒有顯示出其它的不良作用。

PCSK9靶點的發現充分體現了人類遺傳學在新藥開發方面的威力。

圖片來源：123RF

經過人類遺傳學驗證以外，PCSK9的幾個其它特徵讓它成為一個特別有吸引力的靶點。

PCSK9蛋白主要在肝臟表達，而肝臟是多種治療模式容易靶向的器官。

“它是一個從藥物遞送角度來說表達在正確組織裡的高度驗證靶點。”默沙東發現化學負責人Robert Garbaccio博士說，“這給業界推動創新打開了大門。”

心血管疾病是世界上導致死亡的首要原因，即使在他汀類藥物廣泛使用的今天，它仍然導致每年三分之一的死亡。這一領域仍然具有重大未滿足的醫療需求。通常，

PCSK9蛋白調節細胞表面LDL受體的降解，抑制這一蛋白的活性讓更多的LDL受體駐留在肝細胞表面，讓它們能夠從血液中清除更多LDL-C。

已經獲得FDA批准的抗PCSK9單克隆抗體能夠將LDL-C水平降低60%，表現出優秀的活性和安全性。

▲抗PCSK9抗體和PCSK9的作用機制（圖片來源：參考資料［4］）

目前的在研療法主要從兩個方向進一步改良PCSK9的抑制。一個方向是

使用創新治療模式，延長PCSK9抑制劑的生效時間，從而提高患者用藥的依從性。

在預防心血管疾病方面，患者的用藥依從性至關重要。目前獲批的抗體療法需要每隔兩週注射一次，給患者的使用帶來不便，而已經獲批的siRNA療法Leqvio只需要每隔6個月注射一次就能持續將LDL-C水平降低50%左右，給患者接受治療帶來了便利。

在siRNA之外，反義寡核苷酸療法也能夠透過靶向編碼PCSK9蛋白的mRNA，長期降低PCSK9蛋白的表達。而Verve Therapeutics公司開發的基因編輯療法則更進一步，該公司的

單鹼基編輯療法Verve-101旨在透過編輯PCSK9基因，達到一次治療，永久降低PCSK9蛋白表達的效果。

Verve公司的執行長Sekar Kathiresan博士表示：“我們的目標是最終解決動脈粥樣硬化性心血管疾病。”

▲Verve公司的執行長Sekar Kathiresan博士在藥明康德全球論壇分享基因編輯療法開發的洞見