撰文 | 周葉斌

擴散型內因性腦橋神經膠質瘤（DIPG）與脊髓瀰漫性中線膠質瘤（DMG）是惡性程度非常高的致命腫瘤。這兩類腫瘤由中樞神經系統中支援性的神經膠質細胞發展而來，成人中極為罕見，主要發生在兒童，佔了兒童中樞神經系統腫瘤的10%。由於進展快，確診後平均預期生存時間只有10個月，5年生存率不到1%。

對於DIPG或其它DMG，目前唯一確立的治療方法是用放療做姑息治療，迄今尚無細胞毒性（如化療）或靶向治療能改善患者的預後。在過往的研究中，研究人員發現具有H3K27M突變的神經膠質細胞表達較高水平的GD2。靶向GD2的CAR T治療在具有H3K27M突變的DMG臨床前模型中也展現了很好的抗腫瘤效果。因此，

GD2-CAR T或許是潛在的DIPG或其它DMG治療方法。

不過這類腫瘤所處的位置特殊，使用CAR T治療在安全性上頗具挑戰性。

2022年2月7日，斯坦福大學的

Mackall

研究組與

Monje

研究組合作在

Nature

上線上發表了題為

GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas

的論文，描述了DIPG或脊髓DMG中GD2-CAR T臨床試驗的前四位受試者的資料。

研究顯示四位病人中有三位在臨床表現與影像學上有改善，毒副作用主要侷限在腫瘤所在位置，透過強化的支援治療也可以控制。這些初步的結果

顯示GD2-CAR T在治療H3K27M突變陽性的DIPG或DMG腫瘤非常有希望。

試驗中CAR T的設計（a）與試驗流程（b）

整個一期臨床試驗主要目的是驗證GD2-CAR T生產的可行性、安全性與人體耐受程度，確認最大可耐受劑量或為二期臨床試驗確立推薦劑量。評估藥物的臨床活性是次要目標，生物標記物研究則是探索性質。論文只涉及接受第一個劑量級別CAR T（10^6 CAR T細胞每千克體重）的四位患者，包括年齡在5~25歲的3位DIPG患者與1位脊髓DMG患者。其中脊髓DMG患者在CAR T細胞生產期間腫瘤快速進展，無法納入臨床試驗，透過同情用藥方式接受了治療。

四名患者都透過IV接受了第一次CAR T治療。一位14歲的DIPG女性患者接受治療一個月後MRI影像顯示腫瘤擴大，三個月後死於疾病進展。另外三位患者在治療後都有改善。其中一位5歲的DIPG患者在首次CAR T治療兩週後長期噁心症狀消解，身體右側肌肉張力改善，包括能更好地伸展手指。伴隨這些臨床改善的同時，患者中腦在MRI上的影像異常也減少了。

5歲DIPG患者在接受CAR T治療後影像、臨床指徵都有改善

由於DIPG與脊髓DPG患者的腫瘤位置特殊，CAR T治療的安全性是研究人員特別關注的。CAR T可能在已經因癌症腫大的腦幹區域進一步引入炎症導致的水腫。為此，研究人員特別關注了CAR T在中樞神經系統病灶位置的炎症反應，稱之為腫瘤炎症相關的神經毒性（TIAN）。

四位患者都出現了CAR T治療普遍存在的細胞因子釋放綜合徵（CRS），透過白細胞介素6單抗等藥物治療緩和。ICV注射CAR T後的CRS普遍比最初IV注射CAR T更輕，或許與區域性用藥有關。受試者也出現了TIAN，表現包括暫時的已有神經系統症狀加重、腦幹水腫導致顱內壓升高等，這些在試驗中也透過積極的支援治療得到控制。

在生物標記物探索中，透過qPCR研究人員發現GD2-CAR T細胞在血液中有明顯的擴增，程度與過往血液瘤中的CAR T類似。GD2-CAR T細胞也能在腦脊液中被發現，特別是在ICV輸入後。一些與CRS相關的細胞因子，如白細胞介素6等在IV注射後要高於ICV注射，與二者在CRS上的嚴重程度差異吻合。未產生應答的那位患者腦脊液中存在較高水平的免疫抑制性細胞因子。該患者腫瘤內也有更多的髓系細胞，進一步的單細胞測序還發現她在治療前有更高的干擾素與PD1訊號通路啟用等特徵。這些可能都影響了該患者的臨床反應。

試驗中的生物標記物研究：qPCR（a），流式細胞儀檢測（b）檢測患者體內的GD2-CAR T動態，細胞因子水平（c-e）

綜合全文，在這個一期試驗的第一個劑量梯度階段，研究人員展示了為H3K27M突變陽性的DIPG或脊髓DMG患者生產、使用自體GD2-CAR T治療是可行的。非常重要的是雖然受試者出現了CRS與TIAN等毒性反應，但都透過支援治療得到控制。在試驗中並未出現非腫瘤位置的機理性毒性，如未發生神經母細胞瘤GD2單抗治療裡常見的神經病變。這些發現意味著針對中樞神經系統腫瘤的CAR T治療在安全性上是可控的。研究中對相關毒副作用的控制經驗對未來的臨床試驗也有借鑑意義。

雖然是初步的臨床試驗，受試者人數有限，但4位患者中3位在治療後出現影像學與臨床改善，仍然是非常積極的訊號。患者在神經系統功能上的改善意味著DMG這類瀰漫性的腫瘤更多是“打斷”而非徹底破壞神經迴路。因此靶向腫瘤細胞的治療方法有希望為患者帶來實質的功能性改善。

總之，這項研究為進一步最佳化GD2-CAR T來治療DIPG與脊髓DMG這類最致命的癌症之一提供了寶貴的經驗。相關的臨床試驗也會繼續在H3K27M突變陽性的DIPG或脊髓DMG患者中進行，確認最佳劑量、用藥方式與有效性。

撰文

製作

排版 | 車潔 校對 | uu