但當楚漢戰爭結束，呂雉被項羽釋放後，正妻與小三的矛盾急劇惡化。為了保護自己和兒子的權位，呂后在呂氏宗族的幫助下發動了咄咄逼人的攻勢，甚至連留侯張良也為他出謀劃策。在呂后精妙的手腕之下，朝臣們紛紛站在呂后一邊，反對劉邦廢長立幼之舉。劉邦見群臣不從，而且呂后實力羽翼逐漸豐滿，於是不得不承認，劉如意當不了皇帝，戚夫人也無法取代呂后。而劉邦也深知，在自己百年之後，兇狠狡詐的呂后絕不會放過自己戚夫人和劉如意。為了保住戚夫人的性命，劉邦絞盡了腦汁，但是一直沒有什麼好方法。最終，劉邦決定讓汾陰侯周昌擔當戚夫人的保護人。周昌和劉邦是同鄉，在秦末戰爭中立下了很多戰功。在滎陽之戰中，劉邦曾被項羽團團圍困。為了突出重圍，陳平設計讓周昌的兄長——周苛假扮劉邦，最終吸引了項羽的主力，掩護劉邦逃出生天。但最終，周苛被楚軍俘虜，慘遭烹殺。

為了感謝周苛，周昌因此得到了劉邦的重用。作為將軍，周昌作戰勇猛、一往無前；作為臣子，周昌為人耿直、直言不諱，甚至連蕭何、曹參等人都要讓他三分。在劉盈和劉如意的立嗣之爭中，周昌堅定地站在劉盈一邊。有一次，劉邦再次將立嗣問題放在臺前，而朝臣們也再次表達了對於廢長立幼的反感。而素來口吃的周昌，更是氣憤地語無倫次：“我的口才雖然不太好，但是我期……期……知道這樣做是不行的。陛下您雖然想廢掉太子，但是我期……期……堅決不能接受您的詔令。”聽了周昌的話，劉邦既感到好笑，又感到無奈，最終只好中止了議題，而劉盈的儲君之位也保住了。當時，呂后在帷帳後戰戰兢兢地偷聽了朝臣們的發言。會議結束後，呂后單獨找到周昌，握著他的手感謝道：“多虧了你，否則我兒的太子之位就保不住了。”

由此可見，從政治傾向來看，周昌是站在呂后一邊的。但是令人驚奇的是，劉邦最終卻將戚夫人母子的安危託付給了周昌。一次，周昌入宮奏事。他推開了宮門，發現劉邦正抱著戚夫人等著自己。見此香豔的情景，周昌轉頭走就。誰知劉邦流氓附體，衝上前去揪住周昌，並騎在他的脖子上，得意洋洋地問道：“你看我是什麼樣的皇帝？”誰知周昌毫不猶豫地回答：“你這樣子，就是桀紂之君的典範！”

將皇帝形容為桀紂，諒誰都會生氣。若碰上石虎、高洋這樣的暴君，周昌的腦袋早搬家了。但是劉邦聽了周昌的話，卻只是哈哈大笑，並不以此為意。從此以後，劉邦對周昌變得更為敬重，同時也下了一個決心。劉邦自知身體越來越差，於是他便找來了周昌，並誠懇地對他說：“我有件事一定得麻煩您，您無論如何也要為我去輔佐趙王劉如意，您去擔任他的相國。”

周昌一聽，便哭了起來：“我隨陛下征戰一生，如今為何卻半道將我扔給諸侯王？”對此，劉邦回答：“對於你來說，這確實是降職。但是我實在是擔心劉如意。如果我死了，只有你能保護他了。就請你幫我走一趟吧！”聽了皇帝的請求，周昌只好答應，立即收拾行裝，前往趙國。劉邦相信，只要周昌保住了劉如意，戚夫人必安然無恙，畢竟趙國是個大國，造反起來不好收拾。

劉邦死後，呂后果然派使節招劉如意回長安。周昌深知，劉如意一旦到了長安，必死無疑。於是他推說劉如意身體不好，不能前往長安。使節來往三次，都無法讓劉如意入朝。呂后見周昌如此不識抬舉，於是下達懿旨，將周昌調回了中央。不僅如此，呂后還指著周昌大罵：“你難道不知道我憎恨戚夫人嗎？你不讓趙王進京，意欲何為？”沒有周昌這位宿將保護，劉如意最終還是被召回了長安。僅僅一個月後，呂后不顧漢惠帝劉盈的激烈反對，悍然毒死了尚是孩童的劉如意。劉如意死後，呂后立即對幽禁於宮中的戚夫人下手。而戚夫人被殘忍地砍去四肢，燻瞎雙眼，拔掉舌頭，成為了“人彘”。