作者|協和小卒 來源|丁香學術（ID：dingxiangshiyan）
午睡，大家都很熟悉，這是從蒼蠅到哺乳動物等各種白天活動的物種進化過程中都保留下來的一種行為。
對於成年人來說，午睡是非常普遍的。尤其是在現代社會中，人們更是鼓勵睡眠不足的人群（如夜班工人和飛行員）午睡，以極大地提高工作效率和警覺性。
雖然在缺乏睡眠的情況下，午睡可以提高覺醒能力，但習慣性午睡對慢性疾病風險的長期影響仍存在爭議。
今天推薦的這篇文章則透過全基因組關聯分析，對午睡相關的基因以及午睡對心血管代謝健康的影響進行了詳細的研究，想知道你是否命裡缺午休，午休是否有害健康，可能只差一次測序 ~
2021 年 2 月 10 日，麻省總醫院、哈佛醫學院等單位的研究團隊在 Nature Communications 線上發表了題為 Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health 的研究性文章，透過超大規模的全基因組關聯分析研究，他們 鑑定了多達 123 個與午睡相關的基因位點，之後的聚類分析計算出三種不同的午睡促進機制，以及其與心臟代謝模式的關聯。
另外，該研究指出，白天更頻繁的小睡與高血壓、腰圍升高之間存在潛在的因果關係。
圖片來源：Nature Communications
研究背景
事實上，關於習慣性午睡對認知、血壓、肥胖、代謝特徵和死亡率的影響，前期的一些研究提供了相互矛盾的證據。由於午睡行為可能會被夜間睡眠不足或潛在的健康問題影響，因此這些觀察性研究的因果推論是有限的。
此前有研究發現，基因遺傳因素是個體間午睡偏好差異的重要因素。前期的全基因組關聯研究 （GWAS） 已經發現了多達 7 個與白天午睡有關的基因位點。因此，午睡也是一種常見的遺傳行為，但其遺傳基礎及其與心臟代謝健康的因果關係尚不清楚。
所以說，發現更多的與午睡相關的基因位點可能有助於揭示調節睡眠的生物學內在分子機制，闡明與其他睡眠模式和代謝特徵的遺傳聯絡，並闡明習慣性午睡對心臟代謝疾病的潛在因果影響。
主要內容
GWAS 鑑定、驗證與午睡相關的基因位點
首先，研究人員對來自英國生物樣本庫中 452，633 名參與者的 13，304，133 個高質量的基因組資料進行了 GWAS，共鑑定出 123 個不同的基因位點，考慮到較高的 BMI 指數、夜間睡眠呼吸暫停與更頻繁的午睡有關，當將這些因素納入計算之後，123 個基因位點中仍有 60 個具有全基因組顯著性。
為了驗證上述發現，他們使用來自 23andMe （遺傳學公司） 541，333 例樣本的資料，對上述主導的基因位點進行了驗證，結果發現，109 個檢測基因座的效應方向與英國生物樣本庫估計的效應方向一致，同時重複了 109 個驗證位點中的 61 個，其中 18 個位點具有全基因組顯著性。
圖片來源：Nature Communications
午睡相關的基因變異與其他睡眠表型的關聯分析
之前的研究表明，一些與白天午睡相關的變異與其他自我報告的睡眠特徵具有多效性聯絡，另外，與白天午睡相關的基因變異通常位於或靠近影響睡眠 - 覺醒調節的已知基因上。
為了深入瞭解驅動白天午睡和睡眠 - 覺醒生物學的假定因果變體，研究人員整合了功能註釋、精細對映、多性狀分析和 eQTL 共定位分析的結果。在對所有變異體的功能註釋後發現，在內含子區 （46。2%） 和基因間區 （31。5%） 有豐富的變異體，這表明非編碼基因調控機制可能與其他許多複雜性狀一樣，可能是午睡的調控因素。
接下來，他們利用來自 GTEx 資料庫 （n = 129） 額葉皮層的基因表達資料進行了共定位分析，結果發現，白天午睡的 FADS1 變異與 FADS1 的表達增加相關 （pp = 0。89），也就是說，減少額葉皮層中 FADS1 基因的表達，即會增加打瞌睡的可能性。
圖片來源：Nature Communications
最後，利用貝葉斯非負矩陣因子分解方法對 123 個基因位點進行多性狀聚類分析，結果發現至少有 3 種不同的調控模式影響白天的午睡。
（a） 睡眠傾向 （6 個貢獻位點，包括 CRHR1、SKOR2、KSR2、ASCL4、RERE 和 ECE2）；
（b） 睡眠破壞 （以 SHISA4、ADO、NRXN3、FNDC5、GS1-259H13。13 為主導的 5 個貢獻位點）；
（c） 早睡 （以 HCRTR2、ALG10、ALG10B、PATJ、BTBD9、MTNR1B、AGAP1、RP11-6N13。1 和 ZBTB5 為主導的 9 個貢獻位點）。
圖片來源：Nature Communications
午睡的遺傳因素與心臟代謝疾病的關聯分析
為了深入瞭解日間午睡與其他疾病和行為特徵的共同遺傳力，研究人員利用公開的 257 個特徵的 GWAS 資料進行了交叉性狀迴歸分析。結果發現，日間午睡與一些人體基本體徵和心臟代謝疾病 （包括 BMI、甘油三酯和 2 型糖尿病） 之間存在中度正相關。其中，在校正 BMI 後的 GWAS 模型中，與甘油三酯的相關性仍然具有顯著性。
圖片來源：Nature Communications
隨後，為了探究白天午睡是否可能導致心臟代謝疾病風險的增加，他們使用 123 個基因位點進行了雙樣本孟德爾隨機化分析。結果表明，晝間更頻繁的小憩對更高的舒張壓、更大的腰圍具有正相關性。
圖片來源：Nature Communications
利用 HCRTR1 和 HCRTR2 基因相關性預測促食素拮抗劑的心血管安全性
目前，促食素受體拮抗劑提供了一種新的治療失眠的方法，而促食素受體激動劑目前正在開發用於治療嗜睡症。鑑於上述 GWAS 中觀察到食慾素通路變異 （HCRTR1 和 HCRTR2 變種） 與白天午睡行為相關聯，同時，最近的研究表明哺乳動物促食素訊號通路具有心臟保護功能，因此，研究人員探索了這些變異是否可以作為工具來預測食慾素受體作為藥物靶點的心血管安全性。
為了測試這種潛在靶點的心血管副作用，他們使用了 HCRTR1 （rs2271933 等位基因） 和 HCRTR2 （rs2653349 等位基因） 的錯意突變，這兩種基因都與晝間更頻繁的午睡和晝間嗜睡有關，並在大型 GWAS 中測試了其與心血管表型的關聯。
分析結果表明，突變體與心血管預後無相關性，但對收縮壓具有相反的作用。他們在另一資料庫中亦沒有發現變異與疾病的關聯。因此，目前的人類遺傳證據並不支援 HCRTR1 和 HCRTR2 的心血管不良風險預測能力，但提示這兩種受體對血壓調節可能有相反的調節作用。
圖片來源：Nature Communications
研究總結
綜上所述，該研究利用迄今為止最大規模的樣本量，全面研究了午睡與基因組的關聯，研究結果促進了人們對午睡的生物學理解，完善了對午睡與睡眠、心臟代謝特徵的多效性和因果關係的理解，指出白天更頻繁的小睡與高血壓、腰圍升高之間存在潛在的因果關係，同時也為食慾素拮抗的藥理學研究提供了資訊。
參考資料
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編者按：本文轉載自微信公眾號：丁香學術（ID：dingxiangshiyan）