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亞歷山大公元前356年出生於馬其頓的首都佩拉高，是馬其頓國王腓力二世的兒子。他少時受過良好的希臘文化教育。著名的學者亞里士多德曾是他的老師。

亞歷山大的父親馬其頓國王腓力二世是位深謀遠慮、才華傑出的人，他將馬其頓軍隊整頓成為一支精銳的部隊。他先帶領軍隊向北征服了希臘北方地帶，然後又南下征服了希臘大部地區，後來又建立了希臘城邦聯合政府，他成為了政府首腦。腓力二世對希臘東面的大波斯帝國蓄謀已久，準備發動全面侵略戰爭。

從16歲起，亞歷山大就隨父征戰。在著名的喀羅尼亞戰役中，他指揮馬其頓軍隊右翼，取得輝煌戰果。公元前336年夏天，腓力二世在女兒的婚宴上被刺身亡，時年20歲的亞歷山大繼位。當時，馬其頓國內環境十分複雜，宮廷騷亂，北方各部落暴動，希臘、馬其頓起義此起彼伏。亞歷山大果決地擊敗了各種反對勢力，在兩年時間內就平息了騷動，使希臘再度屈從於馬其頓的統治之下。隨後他繼承父志，以馬其頓、希臘聯軍最高統帥的身份，組織對波斯的遠征。

公元前334年春，亞歷山大藉口波斯人曾經入侵過希臘的聖地，又參與刺殺腓力二世，率軍出征。為了利用波斯統治下的希臘人、埃及人等等的不滿，他以解救者自居，許諾幫助他們擺脫波斯人的統治。實質上，東侵是為了滿足馬其頓貴族和希臘的奴隸主從戰爭中掠奪領土、財富和奴隸的慾望。希臘的一些奴隸主還指望透過戰爭把大批遊民作為僱傭軍以減輕城邦的經濟和政治危機。

亞歷山大率領了他大部分軍隊離開了本土，而只留下一小部分兵力在國內維持在歐洲的佔領。馬其頓希臘聯軍包括30000步兵、5000騎兵和160艘戰艦。他們渡過赫勒斯滂海峽，進入亞洲。在馬爾馬拉海南岸格拉尼科斯河附近，亞歷山大和波斯軍隊首次交鋒。波斯軍佔據格拉尼科斯右岸高地，嚴陣以待。亞歷山大不顧軍隊長途跋涉的辛勞，親自率領一支驍勇善戰的騎兵，強行渡河，發動進攻。波斯軍很快潰敗，2000多人成為俘虜。這一戰役的勝利，為亞歷山大打開了進入小亞細亞的通道。

公元前333年夏，亞歷山大的軍隊在伊索斯城附近和波斯軍發生了第一次激戰。波斯國王大流士三世親率大軍迂迴到亞歷山大的後方，利用優越地形擺開陣勢，準備以逸待勞。亞歷山大集中優勢兵力，直搗波斯軍的中鋒。大流士三世棄車上馬，倉皇而逃，甚至把自己的弓、盾和王袍都扔掉了。由於主帥脫逃，軍中動搖，全軍迅速崩潰。亞歷山大佔據了大流士的軍營，擄獲大批的武器、財寶，大流士的母親、妻子和兩個女兒都成了俘虜。當亞歷山大見到大流士的豪華營帳時，讚不絕口，驚歎：“這樣才像個國王！”

公元前332年，亞歷山大繼續向南進軍。許多腓尼基城市不戰而降，只有泰爾進行了堅決的抵抗。亞歷山大經過7個月的艱苦圍攻，使用了撞槌、攻城塔、穿城螺旋錐等當時所有攻城武器，才攻陷這座城市。泰爾居民慘遭虐殺，8000人陣亡，30000人被賣為奴隸。

在圍攻泰爾的戰鬥中，亞歷山大收到了一封來自波斯國王大流士三世的求和信，表示願意割讓幼發拉底河以西的領土即半個波斯帝國給亞歷山大，賠款10000塔蘭特，並將自己的一個女兒嫁給亞歷山大。在討論議和問題的軍事會議上，亞歷山大的部將帕爾麥尼昂說道：“如果我是亞歷山大，我就接受這樣的條件。”亞歷山大則毫不動心地回答說：“如果我是帕爾麥尼昂，那麼我也就採納這個建議。”會後，他給大流士三世一封十分傲慢的覆信，內稱，當他有可能取得波斯帝國的全部領土時，他不希望只得到它的一部分，他並且自稱為“全亞洲的統治者”。

公元前332年冬，泰爾被攻克後，亞歷山大率軍由腓尼基南下，侵入埃及。圍攻埃及兩個月，由於長期遭受波斯人壓迫的埃及人把他當作自己的解救者，他的軍隊幾乎沒有遭到任何較大的抵抗。最後未發一弓一箭，埃及自動投降。亞歷山大讓部隊在埃及休養生息一段時間，讓軍隊養精蓄銳以備重新投入戰鬥。

在埃及，亞歷山大特別注意籠絡埃及的祭司支援他的統治，對他們大獻殷勤，慷慨饋贈。為了表示對埃及神祇的尊崇，他特地對西瓦綠州的阿蒙神廟作了一次極其隆重的拜謁。埃及的祭司在感激之餘宣佈年僅24歲的亞歷山大為太陽神阿蒙的兒子，埃及法老的合法繼承人。據說，阿蒙神曾諭示他將戰勝一切敵人，成為全世界的統治者。他在尼羅河三角州現在亞歷山大城所在酌地方建立了一座城市，並用自己的名字命名為亞歷山大里亞。