大司馬曹休是曹操的族子，是曹魏二代子弟中最優秀的人物之一。在曹丕、曹叡時代，他和曹真一起以宗室的身份輔政。曹休和曹真是三國後期碩果僅存的曹氏名將，只有他們二人能守護曹魏江山。

漢末大亂之時，年少的曹休隨父母一起逃難。路上父親病死，曹休和母親一起到了南方的吳郡。年輕的曹休並不甘心於寄人籬下的生活。曹休的祖父曾經擔任吳郡太守、尚書令，每當看到祖父的畫像，他都不禁留下眼淚。他希望能像祖父一樣建功立業。聽說叔叔曹操在家鄉起兵反抗董卓，年少的曹休不顧危險，歷經艱辛回到了家鄉。

曹操見到曹休非常高興，說道：“這是我們曹家的千里駒呀！”曹操把曹休當做親兒子一樣看待，並把他安排到了最精銳的部隊虎豹騎。曹休成為虎豹騎的重要將領，時常跟隨曹操一起四處征戰。

建安末年，為了爭奪漢中，曹操與劉備之間爆發了多次戰爭。劉備派將軍吳蘭進軍武都，曹操派遣曹洪應戰，由曹休擔任參軍。曹操對曹休說：“你名義上是參軍，實際是軍中主帥。”曹洪也把軍務都交給曹休處理。

曹休與吳蘭對戰期間，張飛前來支援，想要斷絕曹休軍的後路。諸將因此都不敢進軍。曹休說：“張飛如果真要斷我們後路，那一定會悄悄進行。現在卻大張旗鼓，看來只是想疑惑我們。我們現在立即進軍打敗吳蘭，張飛就會退兵。”於是曹休帶兵出擊，打敗了吳蘭。張飛果然也撤退了。

漢中之戰結束後，曹休被任命為中領軍，執掌禁軍。曹丕繼位後，曹休擔任鎮南將軍，負責對東吳作戰。孫權派兵入侵，曹休剛一到，就率軍出擊，將吳軍擊敗。曹休又派人渡江燒燬了吳軍數千座營帳。孫權從此不敢再進犯曹休防區。不久，曹丕親征孫權，任命曹休為徵東大將軍。曹休率領張遼等二十多名將軍，擊敗了東吳大將呂範。

曹丕死後，曹真、陳群、曹休、司馬懿四人擔任輔政大臣。魏明帝繼位後，曹休被任命為大司馬，成為四大輔臣之首。

魏明帝時，曹休又擊敗了屯兵皖城的吳將審德，並將其斬首。吳國上下大為震驚。吳國將領韓綜、翟丹等先後投降曹休。

不過，在後來的徵吳戰爭中，曹休冒險深入，被陸遜擊敗，損失慘重。曹休上書謝罪，魏明帝派人前來寬慰。但曹休卻一直為此恥辱，竟發病而死，去世時大約50歲。

曹休死後，曹真接任大司馬。不過三年後他也離世，曹氏從此再無可用之人。魏國兵權逐漸落入司馬懿、陳群等人手中。後來雖然由曹爽掌權，但他能力、威望都不夠，曹魏最終被司馬氏篡權。