昨晚，《Cell Reports》期刊線上發表題為《小腦去極化擴布介導發作性運動障礙》的研究論文，該項研究由中國科學院腦科學與智慧技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心熊志奇研究組完成。

該研究基於發作性運動誘發性運動障礙（PKD）的模型小鼠，利用電生理、鈣成像以及行為學分析等技術手段，證明PKD致病基因PRRT2突變會導致小腦皮層對去極化擴布易感，該發現為PKD神經病理機制的研究提供了新的理論和實驗正規化，也為PRRT2相關發作性神經系統疾病的治療提供了新的思路。

PKD屬於發作性神經系統疾病，主要由PRRT2基因功能缺失性突變所致。

突然運動或身體姿勢改變會誘導患者出現不自主運動，表現為手舞足蹈、姿勢異常、手足徐動、投擲動作或其它非自主運動，可持續數秒至數十秒不等。

以往的臨床研究中，該疾病的發作症狀已得到較為全面的描述，但是介導不自主運動障礙發生、發展和終止的神經病理機制一直未知。

熊志奇研究組在系統性研究發作性運動障礙的病理機制過程中，發現PKD模型小鼠小腦皮層對去極化擴布極其易感，對小腦皮層顆粒細胞進行不同型別的刺激均能有效誘導去極化擴布的產生和傳播，並且去極化擴布總是與運動障礙的發作並行發生。基於該發現以及小腦對運動調節的重要作用，研究團隊首次提出了發作性運動障礙的“小腦去極化擴布”假說。

▲去極化波在小鼠小腦皮層緩慢擴布示意圖

去極化擴布或稱擴布性去極化波，是一類病理狀態下由區域性刺激誘發的能在大腦灰質區緩慢擴布的強直性去極化事件，常伴發於急性腦損傷、急性腦血管病以及先兆型偏頭痛等。

以往的研究表明，大腦皮層和海馬組織對去極化擴布較為易感，而小腦皮層則對此事件有很強的抗性。到目前為止，塑造小腦皮層該特性的細胞分子機制尚未得到確切闡述。

該項研究工作表明，小腦顆粒細胞中的PRRT2蛋白在小腦抵抗擴布性去極化的過程中扮演了重要角色。

PRRT2蛋白透過延緩失活狀態鈉離子通道的恢復減少其在重複刺激過程中的開放，進而減弱神經元的持續興奮能力，以此阻止區域性刺激誘導去極化擴布在小腦皮層的產生。

在小鼠小腦皮層顆粒細胞中選擇性敲除Prrt2基因則使小腦皮層處於去極化擴布易感狀態。

進一步研究表明，在Prrt2 基因敲除小鼠中，去極化波從觸發點開始會以1。5-3 mm/min 的速度在小腦皮層內向四周擴布，並使所過區域細胞外鉀離子濃度急劇升高，致使小腦顆粒細胞和浦肯野細胞發生長時間的持續去極化，最終導致浦肯野細胞發生去極化阻滯而停止規律性的動作電位發放。

浦肯野細胞是小腦皮層主要的輸出神經元，其神經末梢投射至小腦深部核團，形成小腦浦肯野-深部核團環路。該項研究表明，小腦去極化擴布可能透過該環路對深部核團神經元正常活動產生嚴重干擾，並導致發作性運動障礙的發生。

▲PRRT2缺失或功能缺陷可以透過增強鈉離子通道功能使小腦皮層對去極化擴布易感。去極化擴布在小腦皮層的傳播干擾小腦浦肯野-深部核團環路功能並最終導致發作性運動障礙。

該項研究由中科院腦智卓越中心熊志奇研究員指導，由陸斌、婁森森、徐若水、孔德倫、吳榮杰和張靜等團隊成員合作完成。研究生莊凌、吳雪妹和何俊彥以及浙江大學醫學院吳志英教授參與了該研究。

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