沙利度胺，想到的往往是藥害；來那度胺，關聯的則是年銷百億；泊馬度胺，等待的是奇蹟的再次爆發。而把這3個品種放到一起，總結的卻是原研公司新基，新藥開發的精準能力，以及與適應症多發性骨髓瘤的不解之緣。
藥害“沙利度胺”二次開發成經典
沙利度胺，曾是被寫入教科書的反面代表。但今天，確為多發性骨髓瘤領域的重要治療藥物，也是新基公司pipeline的重要品種之一。
從大面積的上市推廣用於孕婦鎮吐，到海豹胎分佈於各大洲各個角落，藥害事件升級的同時，卻反作用奠定了美國FDA的全球地位！而本應是被擱淺、被封殺的一個反面教材，卻又被新基公司變廢為寶、起死回生，並透過一系列的分析、開發，繼而於1998年被FDA認可、批准、併成功上市！10年後，沙利度胺又分別獲EMA、PMDA批准上市，真正成為全球性治療藥物！至今，無論是品種本身，還是其二次開發過程，絕對為藥物開發史的經典之作。而上市後進一步的市場獨佔保護策略，以及如何巧妙的使用智慧財產權策略，也是趣味多多。
全球銷售額方面，沙利度胺自上市至今，為新基公司帶來了豐厚的回報，雖算不上頂樑柱的作用，但重要的是，迎來了公司另一重磅藥物，同時也是小分子藥王品種——來那度胺。
圖1。1 沙利度胺1998-2019全球銷售額
（資料來源：公司年報）
7年後
小分子藥王“來那度胺”成功上市
我們先對比一下，來那度胺與沙利度胺的化學結構。如下圖所示，二者之間的化學結構極為相似，變動不大；由此不難推斷，來那度胺為沙利度胺的衍生品種，其開發目的更多的是為了彌補沙利度胺的不良反應，以及提高對多發性骨髓瘤的治療活性。
在沙利度胺於1998年上市以後，來那度胺便於2003年獲得FDA批准進入快速審批通道，2005年即獲FDA批准上市，適應症為骨髓增生異常綜合徵（MDS）；1年後，FDA批准其用於多發性骨髓瘤的治療；至今，除MDS、MM外，還獲批了套細胞淋巴瘤、T細胞白血病等適應症。同時，濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤等適應症，也都處於臨床III期；而臨床II期的適應症還有膀胱癌、組織細胞增生症、T細胞淋巴瘤、骨髓纖維化等等。
來那度胺的上市，給新基公司帶來了鉅額的營收，上市3年即突破10億美元，2015年全球銷售額已超過50億美元，2018/2019年已成為年銷＞90億美元、近於100億美元的全球極為靠前的小分子藥物。
表2。1 來那度胺臨床開發統計
2013年
第3個品種“泊馬度胺”獲批上市
同樣，還是先比較下泊馬度胺與沙利度胺、來那度胺的化學結構。如果說，來那度胺是在沙利度胺的基礎上進行的衍生最佳化改造，泊馬度胺則更可認為是沙利度胺和來那度胺的組合體。
該品種於2013年2月獲FDA批准上市，同年8月獲EMA批准上市；至今，獲批的適應症為多發性骨髓瘤和卡波西肉瘤！而其他適應症，如骨髓纖維化已進入到臨床III期，腦癌、硬皮病進展到臨床II期。
全球銷售額方面，自2013年泊馬度胺獲批上市，2016年即晉升為重磅炸彈級別藥物，全球年銷售額超過13億美元，而2019年其全球銷售額已達到21。62億美元。
圖3。1 泊馬度胺2015-2019全球銷售額
3個如此類似的結構
如何保護智慧財產權？
藥品智慧財產權保護，可大致分為核心專利和外圍專利，核心專利最重要的是化合物專利；由於沙利度胺的特殊性，化合物專利早已無法對其進行保護；那麼，結構如此相近的來那度胺，以及後續的泊馬度胺，又是如何對其核心專利進行保護的呢？
來那度胺-化合物專利
來那度胺的首件申請，是申請日為1996年7月24日、申請號為US19960690258的美國專利申請，於1997年6月3日公佈。而來那度胺的中國專利申請號為CN97180299。8，申請日為1997。07。24，授權日為2003。08。06，掛著3個國外優先權分別為US08/690，258（1996。07。24）、US08/701，494（1996。08。22）、US60/048，278（1997。05。30）。
圖4。1 原研企業在中國的專利佈局（來那度胺）
［圖片源：Chinese JournaI of New Drugs。2016，25（21）］
中國專利於2003年8月獲得授權，但於2009年4月被宣告專利權部分無效（無效宣告決定號WX13179），無效理由是專利權利要求1不符合專利法第22條第3款的規定，即創造性問題。後專利權人將授權文字刪除了權利要求1，並對權利要求2-12的編號、引用關係、文字和標點均做了修改，並提交了意見陳述書及權利要求書的修改替換頁。專利複審委員會在專利權人於2009年4月7日提交的權利要求書的基礎上維持了涵蓋來那度胺化合物的第97180299．8號專利權依然有效。但作為這樣一個藥王級別品種，其他藥企不會就此而偃旗息鼓，且最終還是被無效掉了，雖然專利期已餘額不多。
來那度胺-化合物專利
如上，來那度胺的化合物專利，可以說自商業化以來便糾紛不斷，那麼，第三款藥物泊馬度胺的命運如何呢？泊馬度胺的化合物專利CN1239959A，其申請日為1997。07。24，在中國現已失效。從其優先權不難看出，與來那度胺化合物專利申請的優先權相同，不過，糾紛程度較來那度胺而言，就幸福很多了。
圖4。2 泊馬度胺中國化合物專利
泊馬度胺-化合物專利
簡要介紹完上述3款藥品的商品屬性後，再聊聊這類藥物的藥物屬性。沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺，對於多發性骨髓瘤的作用機制，目前尚未清晰，主流機制假說為免疫調節。
對於多發性骨髓瘤，轉錄因子IKZF3/Aiolos透過干擾素調節因子IRF4的表達，來促進細胞存活；而IRF4具有抑制白介素（IL-2）表達和產生的作用，白介素（IL-2）又是NK細胞、NKT細胞和CD4+的先天性免疫應答所必須的細胞因子。“度胺”類藥物，透過促進原始T細胞的增殖，進而促進分泌更多的IL-2和干擾素，同時又透過活化NK細胞、抑制TNF-α等，起到免疫調節作用，進而控制多發性骨髓瘤的進展。
圖5。1 “度胺”類藥物用於治療多發性骨髓瘤的作用機制
（圖片來源：Drug Discovery Today Volume 25， Number 2 February 2020）
泊馬度胺-化合物專利
綜上，即為新基公司所開發的3個度胺類藥物，雖然確切的作用機制目前尚不十分清晰，但3個藥品的開發上市，為新基公司帶來了巨大的營收；尤其是結構如此相近，又看似如此簡單的最佳化，即可開發出3個重磅品種，不得不說，原研公司的品種開發能力著實值得學習。同時，化合物結構如此相近，還能做出較為堅實的無效抵抗盾，更加不易！而新基公司，正是憑藉以上的藥物開發策略與智慧財產權保護，與多發性骨髓瘤結下了如此長久且仍在繼續著的不解之緣。