耳聾是新生兒中最常見的感覺障礙，大約1000個孩子中就有一個出生時聽力損失，或者在兒童早期發展成聽力損失，給個人，家庭和生活帶來沉重負擔。
這些病例中有一半是由遺傳因素造成的，通常情況下，這種型別的耳聾與一種名為“縫隙連線β2（GJB2）”的基因突變有關，該基因編碼一種名為“連線蛋白26（CX26）”的蛋白質。這種蛋白質存在於耳蝸的細胞中，耳蝸是內耳的聽力部分。治療GJB2相關耳聾的一種方法是複製功能正常的耳蝸細胞，並將它們引入內耳。
Junteno大學的研究人員在《人類分子遺傳學》雜誌上報告表示，
幹細胞技術可以用來開發針對這種常見突變相關的耳聾的治療方法。
利用幹細胞技術，他們成功地複製了耳蝸支援細胞，這是一種已知含有CX26蛋白的細胞。
01
幹細胞分化成耳蝸細胞
此前，該研究團隊已經建立了GJB2相關耳聾的小鼠模型，並證明GJB2的突變導致耳蝸CX26/CX30大分子複合物的嚴重破壞和細胞間縫隙連線通訊（GJIC）的降低［1］。因此，
形成具有CX26GJPs的耳蝸細胞可能是遺傳性耳聾治療的最重要靶點
。
然而，耳蝸解剖結構複雜，不容易從外部接觸到，而且目標細胞數量很少，比其他感覺器官更難研究。此外，由於耳蝸充滿淋巴，活體檢查或直接給藥等侵入性操作可能導致不可逆轉的聽力損失。因此，
幹細胞，例如誘導多能幹細胞(iPSC)等，是研究內耳疾病的分子機制以及產生細胞替代療法的重要工具。
圖片來自文獻2
在本研究中，研究人員獲得了具有耳蝸支援細胞特性的人誘導多能幹細胞來源的功能性CX26縫隙連線形成細胞（ICX26GJCs）。這些iCX26GJCs在細胞-細胞邊界形成縫隙連線斑塊狀結構，並表達多個標記，這些標記同樣在耳蝸支援細胞中表達。此外，他們還從兩名亞洲最常見的GJB2突變患者的誘導多能幹細胞中產生了ICX26GJCs，這些細胞複製了GJB2相關耳聾的病理變化。這些體外模型可能有助於建立GJB2相關耳聾的最佳治療方案和藥物篩選。
02
細胞技術在耳聾領域的研究與應用
這一研究結果為幹細胞技術在遺傳性耳聾領域的研究和應用做了鋪墊。截至目前，Pubmed網站上搜索幹細胞與耳聾相關研究，可發現其熱度近年來顯著增加，這也表明了幹細胞在耳聾治療上所展示出的巨大前景。以下為1973年-2021年6月幹細胞與耳聾相關研究熱度統計圖：
圖片來自Pubmed
國外開展的一項研究［3］驗證了幹細胞分化而成的神經前體細胞的電生理功能，結果顯示能檢測出單動作電位，而後將其移植到聽神經病動物模型中，觀察到細胞遷移，分化，還能恢復部分損失的聽力，平均聽覺閾值改善。
圖片來自文獻［3］
此外，還有研究顯示［4］：將幹細胞注入耳蝸受損小鼠，
結果顯示幹細胞遷移至受損耳蝸中，並可分化為相應耳蝸細胞結構。
圖片來自文獻［4］
在實際應用領域，
2018年我國科學家結合3D列印技術和細胞培育技術，為5名先天性小耳畸形兒童種植了新耳朵。這是一項開創先河的研究！
這一成果發表在《EBioMedicine》雜誌上。參與這項試驗的5名兒童年齡在6歲至9歲之間，全部患有單邊小耳症。研究人員使用CT掃描和3D列印來構建可生物降解的支架，這些支架可用於複製患者健康耳朵的精確3D結構。研究人員從每位患者的小耳軟骨中獲取軟骨細胞後，將這些細胞接種至支架上，並培養三個月。
DOI： 10。1016/j。ebiom。2018。01。011
一旦形成特定的耳朵形狀，研究人員便將其植入患者身上，以重建耳朵。他們發現，在所有病例中，4例在新生耳植入術6個月後軟骨形成明顯，其中3例患者新耳朵的形狀、大小和稜角與另一隻健康耳朵匹配度高。進一步隨訪發現，“種植”的新耳朵結構保持完好，不過其中兩例在手術後出現輕微的扭曲。
小結
耳聾對患者，家庭及社會造成巨大影響，傳統治療方法效果有限，目前幹細胞已在耳聾治療上展露頭角，未來仍然需要解決如何更好誘導幹細胞朝耳蝸細胞定向分化，以及開展更多的臨床研究來證實其功能。隨著幹細胞在耳聾治療方面研究的進一步開展，相信其一定會成為耳聾治療的一大法寶，讓耳聾患者重獲聽力！
參考文獻：
［1］ Guo X， Gotoh S， Sugitani Y， Yamanaka H， Ito-Kawashima S， Iizuka T， Sakurai T， Noda T， Minowa O， Ikeda K。 Assembly of the cochlear gap junction macromolecular complex requires connexin 26。 J Clin Invest。 2014 Apr；124（4）：1598-607。
https：//pubmed。ncbi。nlm。nih。gov/24590285/
［2］ Fukunaga I， Oe Y， Danzaki K， Ohta S， Chen C， Shirai K， Kawano A， Ikeda K， Kamiya K。 Modeling gap junction beta 2 gene-related deafness with human iPSC。 Hum Mol Genet。 2021 May 17：ddab097。
https：//pubmed。ncbi。nlm。nih。gov/33997905/
［3］ Chen W， Jongkamonwiwat N， Abbas L， Eshtan SJ， Johnson SL， Kuhn S， Milo M， Thurlow JK， Andrews PW， Marcotti W， Moore HD， Rivolta MN。 Restoration of auditory evoked responses by human ES-cell-derived otic progenitors。 Nature。 2012 Oct 11；490（7419）：278-82。
https：//pubmed。ncbi。nlm。nih。gov/22972191/
［4］ Parker MA， Corliss DA， Gray B， Anderson JK， Bobbin RP， Snyder EY， Cotanche DA。 Neural stem cells injected into the sound-damaged cochlea migrate throughout the cochlea and express markers of hair cells， supporting cells， and spiral ganglion cells。 Hear Res。 2007 Oct；232（1-2）：29-43。
https：//pubmed。ncbi。nlm。nih。gov/17659854/