1493年哥倫布發現新大陸後，由伊斯帕尼奧拉島返回西班牙不久，受到英雄般的待遇。然而不久之後巴塞羅那就出現了類似面板疹的致命新病，並逐漸蔓延整個西班牙。當時把這種病稱為“西班牙病”。因為與天花一樣都是以皮膚髮疹為其主要臨床特徵的，所以當時醫學界就以面板疹的大小來加以區別：梅毒的面板疹較大，稱為“大天花”；天花的面板疹較小，稱為“小天花”。

因發發病的時間點契合，有人懷疑“大天花”是哥倫布由伊斯帕尼奧拉島帶回歐洲的。據說在返航的途中，哥倫布的舵手患了一種病，在面板上出現了一種可怕的疹子。接觸過哥倫布的西班牙醫生奧維多在1525年寫給國王一份報告，說明梅毒來自美洲。

伏爾泰也持有是哥倫布帶回梅毒的看法，他在《風俗論》中說道，美洲的發現給西班牙帶來很多利益，但是也造成了極大的禍害，禍害之一“是把原先只在新大陸出現的一種病傳到了世界各地。好多與哥倫布同行的人回來時得了這種病，並把這種傳染病帶到了歐洲。”哥倫布本要在返航中也出現了和船員一樣的症狀，最後病重而死。

哥倫布回到西班牙後，那些解散的隨行團員大部分並未解甲歸田，反而變成僱傭兵，參加了法國國王查理八世圍攻那不勒斯的戰爭。這些傭兵大部分投靠法國，另一部分則投靠那不勒斯王國。那不勒斯被圍困時，眼看就要失守了，遂想出個苦肉計兼美人計的報復方法。他們把得到這種新病的妓女和婦女，尤其是容貌美或身材佳的婦女全部驅逐出城。法軍面對這些彷佛從天而降的美女們，衝動早已把理智遠遠拋在腦後，絲毫沒有懷疑這是一種陷阱，連統帥也不能例外。結果，法軍雖然獲勝，但是當查理國王班師回朝時，士兵們未到巴黎就已經因染上這種新病而幾乎全軍覆沒，從此開始了梅毒在歐洲的第一次大爆發。而查理八世本人也在28歲時死於梅毒。因此，法國人稱這種新病為“那不勒斯病”，而那不勒斯人則稱為“法蘭西病”。這些名稱在歐洲一般都通用。

查理八世的軍隊主要由傭兵組成，國籍包括有法國、西班牙、日耳曼、瑞士、英格蘭、牙利和波蘭。法軍瓦解後，這些傭兵紛紛回鄉，這種新病也以可怕的速度蔓延到整個歐洲。

當著名的葡萄牙海上探險家伽馬在1498年繞過好望角到印度時，也把梅毒帶去，故印度人稱此病為“葡萄牙瘡”或“歐洲病”。16世紀以前，我國尚無梅毒的記載。大約於1505梅毒由印度傳入我國廣東嶺南一帶，當時稱“廣東瘡”、“楊梅瘡”，此後梅毒向內地傳播。陳司成著《黴瘡秘錄》是我國第一部論述梅毒的專著，明代李時珍著《本草綱目》詳細記載了梅毒流行情況。梅毒在日本出現較晚，1569年才出現於東京，因日本人認為是由中國傳過去的，故稱“唐人縱情病”或“唐瘡”。

梅毒在民間也有很多名字，有些名字比較文雅，有些比較粗俗。法國妓女戲稱梅毒是喜歡亂點鴦譜愛神“丘位元的病”；當初梅毒在法國流行時，喜歡玩弄愛情的貴族往往以得梅毒為榮，藉以表示自己是情場高手，故又稱為“風流病”。

據估計，梅毒至少有50多個名字。直到300年後，才採用目前正式的名稱“梅毒”