腸道微生物群能夠調控機體免疫和大腦功能，但它們在認知衰老中的作用還不清楚。Boehme等人發現，將年輕小鼠的糞便微生物群移植到老年小鼠體內減輕認知障礙，逆轉海馬體代謝物、外周及中樞免疫等某些方面的變化。點選“閱讀全文”獲取全文。
2050年，全球老齡人口（大於65歲）將增加到前所未有的水平。認知能力下降是關乎老齡人口健康和福祉的重大挑戰。然而，越來越多的人意識到衰老大腦的可塑性或許是之前我們未曾預料到的。近期大量文獻表明，腸道微生物——數百億腸道共生微生物，如細菌、真菌和病毒——能夠調控宿主的免疫系統、新陳代謝以及大腦健康。當機體免疫系統功能隨著年齡增長下降的同時，其腸道微生物群的組成和功能也發生著巨大的變化，而又與炎症性衰老和認知能力下降有關。這些發現催生了一個有趣的新假設——調控腸道微生物群或能對抗甚至逆轉衰老相關的認知行為障礙。
在本期《自然-衰老》期刊中，Boehme等人提供了第一個來自哺乳動物的實驗證據，從年輕小鼠到老年小鼠的糞便微生物群移植（FMT）可以幫助恢復衰老相關的免疫和神經認知障礙（圖1）。研究人員透過FMT將年輕供體小鼠（3-4個月）或年老供體小鼠（19-20個月）的腸道微生物群移植到年老受體小鼠體內，兩個實驗組根據供體不同分別被稱為yFMT和oFMT。實驗的亮點之一是研究人員採用了全方位、多層次的分析方法來評估年老受體小鼠對yFMT的反應，具體方面包括外周和大腦免疫以及更復雜的行為功能。
圖1：將yFMT的糞便微生物群移植到老年小鼠體內可改善衰老相關的免疫和神經認知障礙。
a，
外周免疫細胞
減輕衰老相關免疫改變Ly6Chi單核細胞、CD103+樹突狀細胞、CD8+細胞，高低
b，
中樞免疫細胞
縮小了小膠質細胞胞體大小 衰老小鼠、yFMT組衰老小鼠
c，
海馬體代謝產物
恢復了衰老過程中35種海馬體代謝產物的水平變化 視黃醇、γ-氨基丁酸
d，
行為學
改善了年齡相關的認知障礙
糞便微生物群移植、年輕供體、接受年輕供體糞菌的年老小鼠（yFMT）
a， 衰老過程中，腸繫膜淋巴結中Ly6Chi單核細胞上活化標誌物CD11b的表達會減少，年輕供體糞菌移植可逆轉這一程序，另外年輕供體糞菌移植還能夠減少腸繫膜淋巴結中早期活化CD8+T細胞和CD103+樹突狀細胞數量的增加。b，c， 年輕供體糞菌移植可逆轉與年齡相關的小膠質細胞胞體擴大（b），同時恢復了海馬體代謝物的改變（c）。d，年輕供體糞菌移植可改善年齡相關的認知障礙
a， 衰老過程中，腸繫膜淋巴結中Ly6Chi單核細胞上活化標誌物CD11b的表達會減少，年輕供體糞菌移植可逆轉這一程序，另外年輕供體糞菌移植還能夠減少腸繫膜淋巴結中早期活化CD8+T細胞和CD103+樹突狀細胞數量的增加。b，c， 年輕供體糞菌移植可逆轉與年齡相關的小膠質細胞胞體擴大（b），同時恢復了海馬體代謝物的改變（c）。d，年輕供體糞菌移植可改善年齡相關的認知障礙。
Boehme等人發現，老齡小鼠腸繫膜淋巴結（MLN）內的先天和適應性免疫對yFMT調控特別敏感。例如，yFMT可逆轉衰老引起的早期活化CD8+T細胞和CD103+樹突狀細胞的增加以及Ly6Chi單核細胞上活化標誌物CD11b的表達減少（圖1a）。但yFMT無法逆轉衰老過程中包括IL-5和IFN-γ在內的細胞因子水平的降低。這些實驗結果表明，yFMT至老年宿主體內可選擇性地調節外周免疫，更確切地說，是靠近腸道的免疫組織，進而恢復外周免疫的部分功能。我們仍需進一步明確yFMT是否能調節其他免疫中心，如胸腺、骨髓和脾臟等。
海馬體是與情感、學習和記憶相關的關鍵大腦區域，同時又特別容易受到衰老的影響。衰老程序中海馬體的形態和功能變化可能導致年齡相關的認知能力下降（例如，氧化應激和神經炎症）以及神經發生和突觸可塑性的降低。小膠質細胞是棲駐在大腦內的巨噬細胞，也是介導神經炎症、維護中樞穩態的主要細胞型別。過去十年中，研究發現小膠質細胞在中樞神經系統發育、穩態維持和功能發揮中扮演了重要角色。其功能的失調與正常老化和神經退行性疾病中的認知能力下降密切相關。既往的研究曾將腸道微生物群與小膠質細胞的形態和功能聯絡在一起Boehme等人則進一步證實yFMT可以逆轉年齡相關的小膠質細胞體胞體擴大（圖1b）。此外，海馬體轉錄組分析顯示，6個小膠質細胞感知組基因的表達會因衰老發生改變，而這一程序可以被yFMT逆轉，這6個基因分別是Trem2，Dap12，C1qb，Gpr84，Fcgr2b和Tlr13。這些分子中有許多與神經退行性疾病（包括阿爾茨海默病）小鼠模型中的認知能力下降有關。髓樣細胞觸發受體2（TREM2）-免疫受體DAP12複合物的功能缺陷在一些人類疾病的發病機制中起著核心作用，其中就包括阿爾茨海默氏病和其他神經退行性疾病。GPR84特別耐人尋味，因為二十年來它一直是一個孤兒受體，其功能仍在爭論之中，但其參與炎症和巨噬細胞吞噬似乎已得到證實。研究表明，小膠質細胞在哺乳動物大腦的不同區域表現出精微的表型異質性，其對衰老的敏感性亦具有選擇性。因此，下一步需要弄清楚哪些神經迴路（例如，皮質、小腦、海馬和基底神經節網路）對yFMT調節更敏感，以及它們與認知能力下降之間的具體關係。
Boehme等人的研究還分析了yFMT對老年海馬代謝組的影響。研究人員發現，yFMT可糾正年老海馬體35種代謝產物的紊亂水平。這些代謝物集中在6條代謝途徑中，主要與氨基酸代謝和氨基酸轉移核糖核酸的生物合成有關，這些代謝通路對正常的大腦功能至關重要。yFMT可恢復的代謝產物之一是精氨酸，它與一氧化氮途徑和神經退行性有關。此外，研究人員還發現，γ-氨基丁酸（GABA）、N-糖醛酸和維生素A（視黃醇）的水平失調同樣可被yFMT恢復（圖1c）。飲食中補充維生素A可以挽救高糖高脂飲食引起的腸道微生物群組成的改變和認知記憶障礙，因此維生素A的缺乏是yFMT在老年受體中發揮有益效果的重要中間環節。但這些發現也提出了許多新的問題：對yFMT敏感的35種代謝物是在大腦內合成的還是從腸道轉移到大腦的？單獨或聯合補充這些代謝產物能否逆轉衰老的海馬體的形態和功能改變？這些問題的答案具有相當的臨床意義，畢竟當前仍有許多障礙限制了FMT作為長期的治療手段。
行為學層面上，Boehme等人使用了包括用於檢測海馬體依賴性長期空間記憶的莫里斯水迷宮（MWM）任務在內的測試組套探究yFMT是否能改善年齡相關的認知障礙。有趣的是，接受yFMT的老年小鼠的衰老相關長期空間記憶障礙得到了顯著改善（圖1d）。但這種改善似乎與神經發生的變化無關，因為yFMT並未能改善老年小鼠新生海馬體神經元的存活率下降問題。海馬體中的GABA水平和其他代謝物與MWM試驗中小鼠到達平臺的平均距離呈正相關。因此，yFMT誘導的海馬代謝物產物水平變化可能有助於改善認知能力，但這仍需在未來的研究中進一步驗證。結果差異最顯著的測試之一是高家十字迷宮（EPM），主要檢測焦慮樣行為。儘管研究人員並未發現年齡對焦慮樣行為本身的影響，但yFMT極大地延長了老年小鼠在開臂迷宮中的時間。這些觀察結果可能具有重要的臨床意義，因為焦慮症在老年人中非常普遍，且與生活質量下降和認知障礙關係密切。
Boehme等人的研究結果令人振奮，來自年輕供體的糞菌移植或能成為衰老相關認知能力下降和焦慮障礙的長期治療手段，一旦證實可以迅速展開臨床試驗。在治療複發性艱難梭菌感染的臨床實踐中，異體FMT（將健康供體的糞便移植到受體患者體內）是非常成功且具有成本效益的治療手段。但它存在關鍵問題在於操作的長期安全性以及潛在的致命感染。因此，自體FMT療法（即在健康時將糞便標本儲存於糞菌庫以便後續需要重新恢復腸道微生物組平衡時使用）被認為是更為理想的方法，特別是對於老年人等高風險人群。結合炎症性衰老和認知衰退之間的聯絡，當下的重要任務之一是設計實施高通量功能檢測（例如，使用體外人類小膠質細胞模型）評估糞便樣本的抗炎潛力，作為老年人群FMT干預的篩選過程的一部分，或用於測試FMT識別出的的益生菌和後生元。
Boehme等人還透過比較確定了20個yFMT之後在老年小鼠中腸道內變化最明顯的細菌屬。某些菌屬，如腸球菌，在老年小鼠腸道內明顯減少，但yFMT後會逐步恢復接近至年輕小鼠的狀態。有的腸球菌已經被用作益生菌改善動物健康。因此未來的研究應當進行更深入的分析，例如使用鳥槍宏基因組測序，確定yFMT老年宿主腸道微生物生態系統中具體調控的菌屬。另外，特定的細菌組合能否讓衰老的大腦“重返青春”同樣值得探討。新的證據表明，腸道微生物群衍生物是能夠對微生物群-腸道-大腦軸施以調控，於是新的問題來了，這些細菌分子，如肽聚糖，是否足以對老年個體的免疫系統和中樞神經系統進行調節。我們需要確定如果對年輕供體的糞便進行加熱處理後是否還能獲得類似的結果。
Boehme等人的研究並未探討性別特異性因素在yFMT對大腦的調控作用中是否具有潛在影響。動物學研究發現腸道微生物群對大腦的許多影響具有性別特異性，但具體機制尚不明確。最近的一項大型佇列研究表明，老年婦女在整體認知和執行功能方面比男性衰退得更快，但在記憶方面卻沒有類似變化。因此，除了海馬體相關功能外，在動物模型中探索yFMT對老年男性與女性個體的執行功能的潛在有益影響十分必要。
綜上所述，Boehme等人的研究結果顯示，將年輕小鼠的糞便菌群移植到老年受體內可恢復認知行為障礙，在一定程度上逆轉外周和大腦免疫系統的部分變化。
Nature
關於Nature Aging
我們的壽命有多長？其中多長時間能夠享受健康的生活？什麼是衰老，我們可以停止甚至逆轉衰老嗎？衰老和疾病之間有什麼聯絡？我們能否預測人口老齡化的發展趨勢，並讓我們的社會為所謂的“銀髮海嘯”做好準備？這些衰老研究領域試圖解決的一些重要問題，也共同構成了二十一世紀的挑戰之一。
Nature Aging
的使命是為衰老研究界提供一個獨特統一和具有高傳播度的多學科出版平臺。本期刊雖具有很強的選擇性，但覆蓋面廣，涵蓋從衰老的基本生物學研究到回答老齡化對社會的影響等各個領域的研究。本期刊旨在推進多樣化研究領域中不同方面的之間的聯絡，並在科研團體內外推廣令人興奮的新想法，實現協同增效，並最大限度地擴大其科學和社會影響力。
發表在
Nature Aging
上的研究探索了衰老和長壽的生物學原理，這些研究旨在闡明衰老在生物學層面上本源，以及如何利用這些生物過程來延長壽命和“健康壽命”。
Nature Aging
還以轉化醫學和臨床研究為特色，重點研究主要影響老年人的疾病。我們特別歡迎揭示各種動物模型中衰老與疾病之間的聯絡的轉化醫學研究；側重於與衰老相關醫療狀況的臨床研究，包括與年齡有關的癌症、代謝綜合徵、衰老炎症、心血管疾病和神經系統疾病；同時關注老年人的醫學和健康研究，如老年病學和老年學研究。我們的興趣還延伸到討論與全球人口老齡化相關的社會經濟挑戰和與機遇相關的研究，以及以社會老年人階層為中心的全球公共衛生研究，其中包括對老年人的身體、心理和社會福祉、老年人口結構和流行病學的研究。
除了原創研究之外，本期刊還發表關於衰老領域最新研究進展的綜述、觀點和評論文章，以及看法和新聞，同時還有針對學術研究人員、行業代表和決策者的分析文章。
與所有冠名“自然”的期刊一樣，
Nature Aging
由專業編輯團隊運營，他們負責仔細篩選文章，公平嚴格地進行同行評審，準確編輯，快速出版，並廣泛傳播高質量的研究內容。
本期刊涵蓋的學科包括但不限於：
基礎與臨床研究
遺傳學，基因組學、表觀遺傳學、轉錄組學和蛋白質組學，生物資訊學、系統生物學和大資料，分子和細胞生物學，蛋白內穩態，衰老，恢復、修復和幹細胞，代謝，營養與衰老，長壽，相對衰老，轉化和臨床研究，人工智慧與技術，新技術和資源
衰老相關疾病
衰老科學，免疫學和衰老炎症，風溼病，心血管疾病，癌症，肥胖，糖尿病，痴呆症和神經退行性疾病，感官衰退，老年醫學，精神病學，脆弱，肌肉萎縮
衛生與社會科學
公共與全球衛生，身體、精神和社會福祉，老年學，公共政策，心理學，社會學，人口學，健康經濟學，醫療保健系統