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非小細胞肺癌中鱗癌佔25%~30%左右，預後較差，全球每年約400000例患者死於鱗癌。鱗癌患者如何選擇合適治療方案？如何最佳化晚期肺鱗癌整體治療策略？

本期精準百家談嘉賓：鞍山市腫瘤醫院腫瘤內科主任滿莉教授

為我們詳細介紹鱗癌診治方面的一些進展。

/ 化療藥物突破 /

對於晚期肺鱗癌患者，含鉑雙藥聯合治療仍然處於療效的平臺期，總體的PFS為3~4個月。目前鉑類藥物的相關研究有哪些突破或進展？

日本53個研究中心進行的一項開放性、隨機、對照III期研究——WJOG5208。研究初步資料顯示，無論是PFS還是OS都有明顯延長，奈達鉑組和順鉑組的中位OS分別為13。6個月和11。4個月，中位PFS分別為4。9個月和4。5個月。

同樣，國內由陸舜教授牽頭的奈達鉑聯合多西他賽與順鉑聯合多西他賽一線治療晚期肺鱗癌III期臨床研究（JUST研究）結果顯示：

在PPS集，奈達鉑組的中位PFS為4。63月；順鉑組的中位PFS為4。27月，目前也是達到了統計學的差異，但是並不明顯。

在不良事件發生方面，奈達鉑聯合多西他賽較順鉑聯合多西他賽的不良事件發生率顯著更低：≥3級的血小板減少，奈達鉑組顯著高於順鉑組；≥3級的貧血，噁心/嘔吐，血清肌酐水平升高，順鉑組顯著高於奈達鉑組。

綜合日本WJOG5208和中國JUST研究資料，奈達鉑聯合多西他賽作為晚期肺鱗癌一個有效、耐受性更好，臨床更方便使用的治療方案。

在鉑類藥物應用方面，白蛋白結合紫杉醇（nab-紫杉醇）同樣可以提高晚期肺鱗癌客觀緩解率（ORR）。從回顧性研究可以看到，對於肺鱗癌，nab-紫杉醇可以將有效率提升約一倍，但沒有延長PFS和OS。

/ 抗EGFR單抗 /

2009年，以西妥昔單抗聯合化療的治療模式，曾掀起肺鱗癌治療的熱潮，但這樣的治療模式在肺鱗癌患者中總體獲益率並不高。現在回顧分析，設計臨床研究前，需要鎖定精準人群。

FLEX研究，對於西妥昔單抗+長春瑞濱/順鉑（NP）方案與單純NP方案治療EGFR高表達的晚期NSCLC患者的療效進行了評估。

結果顯示，西妥昔單抗聯合化療組有明顯的OS獲益，緩解率更高。但研究中EGFR高表達的界定值一直存在爭議。

另一個是關於單克隆抗體Necitumumab的研究——SQUIRE研究，是目前報道的最大樣本量（1093位患者）的晚期鱗癌研究。

儘管在SQUIRE研究中，necitumumab聯用吉西他濱+順鉑一線治療區域性進展期或轉移性鱗狀NSCLC僅獲得了1。6個月的OS改善和0。2個月的PFS改善，都達到了統計學顯著的結果，但是NECITU單抗的獲益並不出眾。

為什麼同樣基因突變，肺腺癌的靶向治療有效率要高於鱗癌。臨床研究發現，鱗癌會有伴發突變，進而影響TKI敏感人群的療效。對於部分鱗癌患者，可以透過尋找合適靶點精準治療。因此，瞭解更加全面的基因突變情況，有利於對患者靶向藥物療效更精準的評估。

/ 抗血管生成治療 /

目前已有數種針對晚期NSCLC的抗血管生成藥物，包括單克隆抗體抗VEGF或VEGF受體和多靶點抗血管生成藥物。

Johnson等進行的隨機Ⅱ期臨床試驗及Scagliotti等進行的多中心隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗表明了貝伐珠單抗、索拉非尼禁用於肺鱗癌治療。

貝伐單抗等在肺鱗癌的失敗給晚期肺鱗癌的抗腫瘤血管靶向治療潑了一瓢冷水，然失敗中孕育希望，國內上市了更安全的抗血管生成藥物——內皮抑素（Endostatin），其作用靶點是鱗狀細胞癌的驅動基因FGF-R1、FGF-R2。

2005年ASCO上發表Endostar聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究，研究的目的是評價Endostar聯合長春瑞濱和順鉑治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性。

研究結果顯示：Endostar與NP方案聯合治療晚期NSCLC，能顯著提高患者的緩解率（RR）和疾病進展時間（TTP）。

2010年，ASCO上釋出了Endostar聯合化療治療晚期非小細胞肺癌Ⅳ期臨床研究，重現並驗證了恩度Ⅲ期臨床研究結果。其中一線治療的鱗癌患者391例，TTP達到8個多月，中位生存時間（MST）達到16。89個月。

對於鱗癌患者，2016版國家衛計委的非小細胞肺癌化療臨床路徑表明，血管內皮抑制素聯合含鉑兩藥方案是非小細胞肺癌化療臨床路徑治療方案的選擇。區別於其他的抗血管生成靶向治療藥物，血管內皮抑制素無病理型別限制，可同時用於鱗癌和非鱗癌患者，作為一線化療方案也可用於輔助化療。

/ 免疫治療 /

鱗癌是一種基因突變負荷高的腫瘤，高突變負荷的腫瘤意味著會釋放更多的腫瘤特異性抗原，就能啟用更多的T細胞，抗腫瘤反應更強。突變負荷越高的腫瘤，更容易從免疫治療中獲益。

免疫檢查點抑制劑在肺鱗癌的首個三期臨床研究——CheckMate 017研究中，我們可以看到無論PD-L1的表達與否，肺鱗癌患者均可以從Nivolumab的治療中獲益。

同樣，美國Wayne州立大學Karmanos癌症研究所的的OAK研究也選取了二/三線的非小細胞肺癌患者，對比二線Atezolizumab和多西他賽的療效和安全性。結果顯示，Atezolizumab在各亞組人群均具有的OS獲益。

既然單藥有效，那麼PD-L1非高表達的患者應如何選擇治療方案？在化療的基礎上聯合免疫治療是否會獲得較好的治療效果？2018年ASCO上報道的KEYNOTE-407和IMpower131研究回答了這些問題。

KEYNOTE-407和IMpower131都是將免疫治療一線治療晚期肺鱗癌的III期隨機對照臨床研究。KEYNOTE-407研究結果顯示與單純化療相比，免疫聯合化療顯著改善OS；IMpower131研究結果顯示，PD-L1高表達人群中，聯合治療才表現出OS獲益。

最新版的NCCN指南，已經把PD-L1的表達檢測由2A類證據改為1類證據。不管是腺癌還是鱗癌，當PD-L1表達量大於50%，K藥可以作為一線單藥治療方案，證據級別為1，當PD-L1的表達量介於1%~49%之間，K藥作為一線單藥方案，證據級別為2B。

另外的免疫治療分子標誌物為腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星不穩定性（MSI），高TMB患者接受免疫治療OS顯著延長，同樣，MSI-H患者能從免疫治療中獲益。當然，在免疫治療之前，臨床上需要考慮精準的基因檢測來篩選獲益人群。

總的來說，免疫治療在肺鱗癌的一線、二線、單藥、聯合治療方面有無限前景，精準篩選獲益人群尤其關鍵。

編輯丨王麗

影片丨鄭歡

校審丨郭穎