2021 年 9 月 25 日至 29 日，第二十四屆全國臨床腫瘤學大會暨 2021 年 CSCO 學術年會在線上線下持續進行中。
丁香園腫瘤時間特邀中山大學腫瘤防治中心
馬駿教授
進行專訪，採訪內容整理如下，以饗讀者。
（馬駿教授專訪影片）
腫瘤時間：
您在區域性區域晚期鼻咽癌中開展了許多研究，也取得了很多成果，您認為目前哪一種誘導化療方案最優？
馬駿教授：
對於誘導化療在鼻咽癌中的應用，我們課題組總共發表了兩項大型的隨機對照試驗。
在 2016 年，我們在國際上
首次證實
了
多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶
的 TPF 三藥誘導化療可以顯著提高患者療效，研究成果於 2016 年再次發表於
《柳葉刀. 腫瘤》
。這是首個明確了鼻咽癌中誘導化療獲益的 3 期隨機對照試驗。2018 年，美國指南採納了該研究成果，將誘導化療定為區域性晚期鼻咽癌標準治療方案之一。
但是，此三藥誘導化療方案毒副反應也較大，如何在保障療效的同時減低毒副作用發生率，成為了進一步研究的重點。對此，我們選用了同時具有直接抑制 DNA 合成和免疫調節作用的吉西他濱，替代了血液學毒性大的多西他賽和胃腸道毒性大的 5-氟尿嘧啶，組成了
吉西他濱+順鉑（GP）
兩藥化療方案。在病人的收治過程中，各中心的主管醫生會彼此交流經驗，普遍認為這個方案腫瘤緩解率高，而且的確十分安全。
同時，在 2016 年，我們中心張力教授領銜的研究將 GP 方案確立為復發轉移鼻咽癌中一線標準治療方案，更是證明了研究團隊當初選擇這個化療方案的正確性。經過對入組患者的長期隨訪，結果顯示，GP 誘導化療聯合同期放化療可以明顯降低患者遠處轉移風險，進而提高無瘤生存、總生存。結合患者在治療期間毒性反應小、耐受性好，研究結果作為中國內地首篇腫瘤學研究問鼎
NEJM
。在《NEJM 醫學前沿》中，哈佛大學 Robert 教授和斯坦福大學 Colevas 教授作出評述，該「milestone」研究代表了鼻咽癌治療的「new standard」。美國指南採納了上述成果，將放療前 GP 方案推薦為鼻咽癌首選治療方案。
因此綜合考慮療效與毒性，目前我們認為 GP 誘導化療方案最優。
腫瘤時間：
血漿 EBV DNA 在鼻咽癌中的作用已經被廣泛證實，但是目前關於鼻咽癌的臨床研究，都沒有將它列入入組標準，您覺得現在阻礙它作為臨床試驗入組標準的最大障礙是什麼？
馬駿教授
：鼻咽癌與 EBV 感染密切相關，腫瘤細胞可以釋放遊離病毒 DNA 入血，血漿 EBV DNA 檢測在鼻咽癌早期診斷和篩查、腫瘤復發和轉移診斷、預後判斷以及個體化治療等方面具有較大的價值。
然而，目前絕大部分試驗並沒有將 EBV DNA 納入入組標準，最大的原因是標準化問題。就 EBV DNA 檢測的方法學而言，現一般採用熒光定量 PCR 的方法，分析效能良好，但迄今為止仍無權威的參考物質，市場上多數試劑盒仍使用自制的以質粒為基礎的標準品，適宜的第三方質控品也不易得到，這為 EBV DNA 測定的標準化帶來了一定的障礙。這也是為什麼大多數試驗，尤其是多中心試驗未將 EBV DNA 作為入組標準，不同中心檢測的 EBV DNA 參考值不一致，會造成較大的偏移，影響試驗的結果。
但是並不是所有的鼻咽癌試驗都沒有加入 EBV DNA，一些單中心的研究是有將其作為入組標準的。另外令人振奮的一點是，由美國研究者們牽頭的
HeadNeck001
試驗嘗試了 EBV DNA 的標準化，這是一個國際多中心隨機對照試驗，我們中心也參與了其中，根據他們的要求對 EBV DNA 進行了相應的標準化流程，日後隨著該流程的普及，我相信國內會有越來越多的中心可以做到 EBV DNA 的標準化，從而日後的鼻咽癌多中心試驗可以常規將其納入其中。
腫瘤時間
：您如何看待放療在初診轉移鼻咽癌中的價值？
馬駿教授
：區域性治療常用於轉移性疾病，旨在減少原發腫瘤負擔、緩解症狀或延緩轉移。有研究顯示，加強區域性治療可延長初治轉移性腫瘤的 OS，兩項隨機對照臨床研究也證實了高劑量放療能為轉移病灶 （COMET 研究） 或原發腫瘤 （STAMPEDE 研究） 帶來 OS 獲益。
值得注意的是，COMET 研究中，只納入了全身治療後完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者，而 STAMPEDE 研究中，只在低容量轉移性前列腺癌患者中觀察到區域性放療的獲益，這兩項研究並不包括鼻咽癌患者。
幾項回顧性研究顯示，與單獨系統治療相比，放療聯合系統治療可使轉移性鼻咽癌患者的 2 年 OS 率從 17% 提高至 25%。但這幾項研究是回顧性研究。
我們中心的陳明遠教授於去年在
JAMA ONCOLOGY
上發表了一項多中心、隨機 III 期臨床研究，旨在評估區域性放療用於對氟尿嘧啶+順鉑姑息化療產生 CR 或 PR 的轉移性鼻咽癌原發腫瘤和淋巴結區域的療效和安全性。研究顯示，高劑量 IMRT 用於最初對化療敏感的原發和淋巴結區域腫瘤時，可帶來明顯 OS 獲益，而且患者的無瘤生存也同樣得到改善。
總體上，目前的證據支援放療+化療可作為化療敏感的新發轉移性鼻咽癌的新的一線標準治療方案。
腫瘤時間：您如何看待區域性復發鼻咽癌的再程放療？
馬駿教授：
隨著適形調強放射治療為代表的精確治療應用於臨床，原發鼻咽癌的療效有了顯著的提升，5 年總生存率可達 80% 以上，這在惡性腫瘤的治療上可謂是取得了里程碑式的成績，這也是我國幾代臨床科研工作者不懈努力的成果。
目前，仍有 10% 左右的患者出現鼻咽或頸部的區域性復發，復發後的再治療仍然是一個非常棘手的問題。除少數早期復發病例可以選擇手術外，大多數區域性復發鼻咽癌需接受再程放療以期望達到治癒目的。鼻咽癌再程放療一方面能獲得較好的腫瘤控制，另一方面又因為不可避免的放療後遺症導致患者生存質量下降，嚴重放療毒性甚至是治療失敗的主要原因。
因此，如何篩選合適的患者進行再程放療是至關重要的。我們中心韓非教授與新加坡 Melvin Chua 既往有一項研究發現，在復發鼻咽癌中，患者的年齡、腫瘤體積、復發 T 分期、首程放療的毒性、再程放療的劑量可作為預測區域性復發鼻咽癌再程放療的獨立預後因素，透過對 5 個獨立預後因素的評分將患者分為低危組和高危組。低危組的患者建議行挽救性的再程放療；高危組患者的治療方案的選擇仍然面臨一定的挑戰，是否可接受手術或需要聯合靶向治療或免疫治療，需要開展更強有力臨床試驗來闡明。
腫瘤時間
：您的輔助卡培他濱臨床試驗中，誘導化療方案有多種，有些病人甚至沒有接受誘導化療，而您之前的兩個臨床試驗（TPF 和 GP）均已證實了誘導化療的作用，那您是從什麼樣的角度出發才進行這樣的設計？
馬駿教授：
卡培他濱輔助化療的試驗是在 2016 年底啟動的，當時我們 TPF 試驗剛發表沒多久，GP 試驗剛結束入組患者，誘導化療尚未成為標準的治療模式，使用尚未普及。
同時，哪一些病人能從誘導化療中獲益仍未確定，哪怕同樣是 IV 期的患者，有一些患者腫瘤負荷其實屬於偏小的，又或者高轉移風險的因素比較少，這些病人可能從誘導化療中獲益較少。最後，哪怕到了今天，依然缺乏頭對頭試驗比較不同的誘導化療方案，因此何種誘導化療方案最優仍尚未有定論，GP，TPF，以及 TP 都是臨床上廣泛應用的方案。
綜合以上因素，我們當時在設計該試驗時不對誘導化療的使用做強制規定，讓各個中心能夠根據自己的實際臨床實踐來決定是否使用誘導化療。事實上，最後我們依然有接近 80% 的患者使用了誘導化療，這個比例也在一定程度上反映了真實世界的資料，使得我們的試驗結論更有利於在真正的臨床實踐中應用。
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活動時間：2021。9。17-9。30