醫脈通導讀
本項納入43項隨機安慰劑對照研究的系統綜述及meta分析顯示，作為標準抗抑鬱藥的增效藥物，第二代抗精神病藥（SGAs）、鋰鹽、艾司氯胺酮的療效均顯著優於安慰劑；基於現有資料，鋰鹽的相對療效及耐受性似乎較好，收益風險比可能更理想。
具體到各種SGAs，以治療有效的需治數（NNT）＜10為閾值，利培酮（6）、奧氟合劑（6）、齊拉西酮（7）、阿立哌唑（9）的療效似乎優於安慰劑，同時優於喹硫平（13）、依匹哌唑（16）、卡利拉嗪（16），但各種藥物NNT的95%置信區間（CI）存在重疊。
未來有必要開展相關頭對頭比較研究，以更好地探討這一話題。本項研究的具體結果詳見正文；建議閱讀原始文獻，以獲取更多資訊。
一些抑鬱患者對抗抑鬱藥單藥治療反應不佳，需要聯用增效藥物。第二代抗精神病藥（SGAs）及鋰鹽均為傳統的抗抑鬱增效藥物，擁有豐富的循證學證據；此外，2019年獲FDA批准上市的艾司氯胺酮鼻腔噴霧劑也有望成為快速、安全的增效藥物。然而，這些藥物的相對療效、耐受性、收益風險比如何，相關研究仍不足。
研究簡介
為探討上述課題，美國哈佛大學醫學院附屬McLean醫院Gustavo H。 Vázquez及其合作者開展了一項系統綜述及meta分析。該研究近日發表於英國精神藥理學會（BAP）官方期刊Journal of Psychopharmacology。
本項研究遵循PRISMA宣告開展。入組研究均為發表於同行評議期刊的隨機、雙盲、短期（≤12周）、安慰劑對照研究，探討了SGAs、碳酸鋰、艾司氯胺酮與標準抗抑鬱藥聯用治療重性抑鬱發作（主要為單相抑鬱）的療效及耐受性。針對特殊人群（如青少年、老年人、存在重大軀體疾病者）的研究被排除在外。
研究者使用隨機效應meta分析對各種增效藥物的治療有效比值比（OR）及95%置信區間（CI）進行了彙總分析，大部分研究的「有效」定義為HDRS17或MADRS總分自基線減分≥50%。研究者還計算了各種增效藥物治療有效的需治數（NNT，數值更小提示療效更佳），常見副作用的傷害需治數（NNH，數值更大提示耐受性更佳），以及NNH/NNT（LHH，數值更大提示收益風險比更佳）。具體研究設計及統計學方法詳見原文，見文末文獻索引（開源）。
研究結果
本項系統綜述及meta分析共納入了43項研究，共49對藥物-安慰劑比較。
其中，涉及SGAs、碳酸鋰、艾司氯胺酮的比較分別為28對、14對、7對，總樣本量分別為8，104（干預組4，030）、640（干預組292）、1，287（干預組711），受試者平均年齡分別為44。7歲、43。7歲、46。0歲，女性比例分別為67。2%、63。0%、63。0%，平均研究時長分別為7。07周、3。4周、4周。使用鋰鹽的患者基線抑鬱顯著更重。
治療有效OR及95%CI
圖1 森林圖：SGAs（a）、艾司氯胺酮（b）、鋰鹽（c）相比於安慰劑治療有效的OR值及95%CI（Vázquez GH， et al。 2021）
如圖1，隨機效應meta分析顯示，聯用SGAs（OR=1。59 ［95%CI 1。44-1。75］； z=9。16， p2＜1。0%）。
就OR數值而言，鋰鹽＞艾司氯胺酮＞SGAs，但95%CI存在重疊，提示差異無顯著性意義。
NNT
聯用鋰鹽治療有效的NNT為5（4-10），數值上優於艾司氯胺酮（7 ［5-10］）及SGAs（11 ［9-15］），但95%CI存在重疊。
具體到各種SGAs，NNT由低至高依次為利培酮（6 ［4-13］）=奧氟合劑（6 ［4-19］）≤齊拉西酮（7 ［3-∞］）≤阿立哌唑（9 ［5-24］）≤喹硫平（13 ［8-42］）≤卡利拉嗪（16 ［8-52］）≤依匹哌唑（16 ［10-34］），但95%CI存在重疊。
有效率方面，鋰鹽（50。7%， χ2=19。6， p
NNH
聯用鋰鹽時的NNH為9（5-106），數值上優於艾司氯胺酮（5 ［4-6］）和SGAs整體（5 ［4-6］），但95%CI存在重疊。
具體到各種SGAs，NNH由高至低依次為依匹哌唑（靜坐不能， 19 ［14-29］）＞奧氟合劑（體重增加＞10%， 9 ［5-20］）＞卡利拉嗪（靜坐不能， 9 ［7-12］）＞利培酮（鎮靜/嗜睡， 5 ［4-6］）＞齊拉西酮（鎮靜/嗜睡， 5 ［3-11］）＞阿立哌唑（錐體外系反應/靜坐不能， 4 ［3-5］）＞喹硫平（鎮靜/嗜睡， 3 ［2-3］）。
基於不良事件發生率，鋰鹽的安全性顯著優於SGAs（χ2=1567， p⩽0。0001）及艾司氯胺酮（χ2=158， p⩽0。0001），而艾司氯胺酮顯著優於SGAs（χ2=13。0， p=0。0003）。
NNH/NNT
聯用鋰鹽時的NNH/NNT最高（1。80 ［1。25-10。60］），顯著高於艾司氯胺酮（0。71 ［0。60-0。80］）及SGAs（0。45 ［0。17-0。77］），且95%CI無重疊，提示鋰鹽的優勢有顯著性意義。
討論
基於隨機安慰劑對照研究，本項系統綜述及meta分析比較了三類增效藥物的抗抑鬱療效（相比於安慰劑的OR及NNT）、耐受性（NNH）及收益風險比（NNH/NNT）——
療效方面，三類增效藥物均顯著優於安慰劑，其中鋰鹽療效似乎最優，SGAs相對較差，艾司氯胺酮居中；具體到各種抗精神病藥，以NNT
耐受性方面，鋰鹽表現最佳（NNH=9），優於SGAs（5）及艾司氯胺酮（5）；具體到各種抗精神病藥，依匹哌唑表現最佳（19），喹硫平相對較差（3）。
收益風險比方面，鋰鹽（NNH/NNT=1。80）顯著優於SGAs（0。45）及艾司氯胺酮（0。71），且優勢比較明顯。
除上述結果之外，一些研究細節也值得關注。例如，鋰鹽相關研究的平均時長在三類藥物中最短，僅為3。4周，或許從側面反映出鋰鹽增效治療起效之快。然而另一方面，研究時長短也可能導致鋰鹽的副作用被低估。
鋰鹽不僅可以有效治療心境障礙，還擁有降低自殺風險及死亡率的證據。然而，該藥在臨床中的應用明顯不足，原因包括治療窗窄，以及甲狀腺及腎臟長期毒性等；並且，鋰鹽無法申請專利，導致其缺乏商業營銷的助力。
結論
本項研究存在一系列侷限性，如多數針對鋰鹽的研究使用的是傳統抗抑鬱藥（主要是TCAs），增效藥物的劑量可能並非最佳，一些研究中不良反應的報告不夠系統，以及NNT及NNH的固有侷限性等。
然而，就現有結果而言，本研究探討的三類增效手段均可視為有效的臨床選擇，其中鋰鹽或許尤其值得考慮。
文獻索引：Vázquez GH， Bahji A， Undurraga J， et al。 Efficacy and Tolerability of Combination Treatments for Major Depression： Antidepressants plus Second-Generation Antipsychotics vs。 Esketamine vs。 Lithium。 J Psychopharmacol。 2021 Jul 9：2698811211013579。 doi： 10。1177/02698811211013579。 Epub ahead of print。 PMID： 34238049。