系統性硬化症（SSc）是一種以侷限性或瀰漫性面板增厚和纖維化為特徵的，可累及多系統的全身性自身免疫病，又被稱為“硬皮病”。該病女性多見，多數發病年齡在30～50歲。本文主要闡述SSc的發病機制及治療進展。
硬皮病發病機制
SSc的病因尚不明確，有研究表明與遺傳、感染及環境因素有關。血管病變、免疫功能失調、纖維化及三者間的相互作用是導致SSc發生發展的重要因素。
1. 血管病變
微血管損傷和內皮細胞的活化是SSc程序中最早出現的主要病變，可由缺氧、感染、免疫介導的細胞毒作用等原因造成，可導致微迴圈血管減少、血管壁增厚及管腔縮窄，引發組織缺氧及氧化應激反應，進而造成雷諾現象、肺動脈高壓以及腎危象等。
2. 免疫功能紊亂
固有免疫和適應性免疫均參與了系統性硬化症的發病，有研究表明，SSc患者體內包括單核及巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞在內的非特異性免疫細胞以及包括T淋巴細胞及B淋巴細胞在內的特異性免疫細胞均被啟用。
3. 纖維化
SSc肺纖維化是最常見及導致死亡的重要原因。其發病機制複雜多樣，至今尚不明確。研究發現，肺泡上皮細胞、巨噬細胞、TGF-β及Wnt訊號通路等共同參與了成纖維細胞的增殖和向成肌纖維細胞的分化，從而調控細胞外基質的大量生成和沉積，最終導致肺纖維化。
治療進展
SSc尚無特效治療藥物，原則為早期診斷、早期治療，有利於防止疾病進展，其主要措施包括抗炎及調節免疫、血管病變的治療及抑制纖維化等。
1. 抗炎及調節免疫
（1）糖皮質激素
激素治療SSc尚有爭議，對於面板病變的早期（水腫期）、間質性肺病的炎症期有一定療效。
大劑量使用激素可能有誘發SSc腎危象的風險
，故使用時劑量需要慎重。
（2）免疫抑制劑
環磷醯胺（CTX）、黴酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等免疫抑制劑均可在一定程度上減緩面板和肺纖維化程序，與糖皮質激素聯合使用時可提高療效並減少激素用量。CTX是唯一有RCT證據的免疫抑制劑，可有效改善患者肺間質病變。MTX、MMF推薦用於治療早期瀰漫性面板硬化患者。
2. 抗纖維化治療
目前抗纖維化的藥物主要有秋水仙鹼、吡非尼酮、尼達尼布等。
秋水仙鹼可抑制成纖維細胞增生，軟化結締組織，減少膠原的產生，進而發揮抗纖維化的作用。
吡非尼酮能抑制TGF-β、血小板衍化生長因子及TNF-α等細胞因子，進而抑制成纖維細胞的增殖和膠原合成，從而達到減少細胞和組織纖維化的效果。
尼達尼布可抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化以及面板成纖維細胞分泌膠原，產生抗纖維化的作用。
3. 生物製劑
（1）利妥昔單抗
B 淋巴細胞向T淋巴細胞呈遞抗原，啟用T淋巴細胞，自身分化為漿細胞，分泌自身抗體。同時，B淋巴細胞還分泌IL-6，後者透過活化訊號轉導及轉錄啟用因子3訊號通路和促進輔助性Ｔ細胞17分化來誘導纖維化。此外，免疫組織化學結果顯示SSc患者皮損區存在CD20+ B淋巴細胞。臨床研究發現，抗CD20單抗有助於改善面板纖維化及肺功能。
（2）託珠單抗
IL-6水平升高與SSc死亡率升高、嚴重的面板受累以及肺功能的進行性下降均呈正相關，抑制IL-6可減少SSc患者成纖維細胞產生原骨膠原。在博來黴素誘導的面板硬化動物模型中，抑制IL-6也可抑制面板成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化。臨床研究顯示，託珠單抗可改善患者面板硬化程度及肺功能。
（3）依那西普、英夫利西單抗
腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種重要的炎症細胞因子，在病理情況下，TNF-α產生增多，可以介導病理損傷。然而，它在SSc中的作用仍存在爭議。有研究顯示，TNF-α拮抗劑可以緩解面板纖維化，減少全身炎性反應。
（4）JAK抑制劑
多種細胞因子均參與了SSc的炎症和纖維化過程。如IL-6、IL-4、IL-13，能夠刺激膠原蛋白的產生，抑制膠原酶的合成；IL-17A可促進成纖維細胞膠原分泌，刺激細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管黏附分子1（VCAM-1）的表達，導致內皮炎症；IL-17A可促進真皮血管平滑肌細胞的增殖、膠原合成、分泌和遷移。
有研究顯示，JAK抑制劑可阻斷SSc相關多種細胞因子的訊號轉導，從而抑制炎症的纖維化。
（5）安弗露單抗
Ⅰ 型干擾素可以啟用內皮細胞和刺激成纖維細胞，兩者均是SSc的關鍵致病因子。安弗露單抗是一種全人源單克隆抗體，其與 Ⅰ 型干擾素受體亞基１結合，可阻斷包括α干擾素、β干擾素和ω干擾素在內的所有 Ⅰ 型干擾素的活性，抑制免疫細胞活化，減輕炎症反應。有研究提示，安弗露單抗可能對面板纖維化有所改善，這為進一步靶向針對干擾素治療SSc提供了可能。
（6）弗利索利木單抗
TGF-β是SSc發病過程中作用最強的促纖維化細胞因子之一。因此，TGF-β是一個潛在的治療靶點。有研究顯示，弗利索利木單抗治療後面板纖維化有所減輕，但減藥後面板硬度復發加重，且存在嚴重不良反應。因此，靶向針對TGF-β的藥物是否可用於治療SSc仍存在爭議。
生物製劑在SSc的治療中具有一定的應用前景。儘管部分生物製劑可有效改善SSc，但目前尚缺乏RCT結果證明，仍需進一步證實生物製劑的療效和安全性。
4. 細胞治療
有研究表明，造血幹細胞移植（HSCT）可抑制SSc病程進展，並逆轉面板纖維化，甚至能夠降低病死率。臨床研究發現，應用間充質幹細胞（MSC）可緩解患者的面板潰瘍及壞死，促進新生血管形成。
5. 血漿置換（PE）
這種方法是將人體的血液引出體外，分離成血漿和細胞成分，將血漿捨棄，然後將新鮮血漿、白蛋白溶液、平衡液等血漿代用品代替丟棄的血漿，回輸進人體的過程。有研究顯示，PE可改善SSc患者臟器受累情況及面板硬化評分，且能改善腎危象患者預後。
6. 對症治療
（1）雷諾現象
戒菸、注意手足保暖；常用藥物包括二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環素、內皮素受體阻滯劑等。
（2）肺動脈高壓
吸氧、擴血管等治療。內皮素受體拮抗劑、前列環素類、磷酸二酯酶抑制劑，嚴重時可聯合使用。
（3）腎危象
腎臟危象是導致SSc患者死亡的主要因素之一，治療首選ACEI。病情嚴重者必要時考慮透析治療。糖皮質激素可增加腎危象風險，使用期間應密切監測血壓、腎功能。
（4）消化道病變
質子泵抑制劑對合並胃食管反流、食管潰瘍等有效。促胃動力藥用於合併胃腸動力障礙患者。胃脹氣、腹瀉提示小腸細菌過度生長，可使用抗生素，注意避免產生耐藥。
綜上所述，目前雖有諸多藥物可供選擇，但系統性硬化症發病機制不清、缺乏特效藥物、治療困難、預後較差，仍是風溼科醫生面臨的巨大挑戰。
早期診斷、早期治療仍是決定治療成敗的關鍵，而針對患者臨床分層顯得尤為重要，在此基礎上分層治療、分層達標並制定個體化的治療方案是未來的趨勢，也是我們努力的方向。
作者：劉珊珊 李學義