導讀

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種抗-程式性細胞死亡蛋白1（PD-1）的藥物，通常用於治療轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、食管癌等。目前有研究將帕博利珠單抗應用於經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的聯合治療中。今天，小編整理了2021年ASH年會中2篇有關帕博利珠單抗聯合其他藥物治療cHL的研究，供廣大讀者參考。

摘要號：229

帕博利珠單抗聯合ICE化療對復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）產生了較高的完全代謝緩解率：一項多機構的II期試驗

研究背景

大約30-35%的cHL患者會被證明對一線治療難治或後期復發。傳統的二線化療方案包括異環磷醯胺、卡鉑和依託泊苷（ICE），其完全緩解（CR）率約為50%。在自體造血幹細胞移植（ASCT）前，透過PET/CT成像評估達到完全代謝緩解（CMR），可預測良好的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PD-1阻斷是治療cHL的一種成熟的治療策略，帕博利珠單抗是一種靶向PD-1的抑制劑。研究者假設，在進行ASCT前，帕博利珠單抗聯合ICE（PEM-ICE）化療能夠作為一種獲得高CMR率的安全有效的方案。

研究方法

這項單臂、II期、多機構臨床試驗評估了符合ASCT條件的復發難治性cHL患者使用PEM-ICE聯合化療的療效。該方案以21天為一個週期，第一天使用帕博利珠單抗200mg靜脈注射，第二天使用標準劑量ICE（第2天異環磷醯胺5g/m2和美司鈉24小時連續輸注、第2天卡鉑靜脈注射AUC 5［最大劑量800mg］，第1-3天分別靜脈注射依託泊苷100mg/m2/天）。兩個週期的 PEM-ICE 之後進行造血幹細胞活化/收集。再進行一個週期的帕博利珠單抗單藥靜脈注射200mg。

研究的主要終點是FDG-PET2成像中CMR，定義為Deauville評分≤3分。次要終點包括PFS和OS、安全性和耐受性以及移植相關指標（包括收集幹細胞的能力和移植的時間）。

研究結果

共有43例患者入選，37例患者達到主要終點。14例（39%）患者患有原發難治性cHL，12例（32%）患者cHL復發在一年以內，6例（16%）患者在納入研究時存在＞10cm的腫塊。

兩個週期的PEM-ICE治療後，透過PET/CT成像評估CMR率為86。5%（95%CI，71。2-95%），達到主要終點，即比歷史結果改善70%。PET2的ORR為97。3%，PR率為11%，PD率為2。7%。PET2評分中，45%為Deauville 1分（n=17），27%為Deauville 2分（n=10），8。1%為Deauville 3分（n=3），13。5%為Deauville 4分（n=5），以及5。4%為Deauville 5分（n=2）。37例可評估的患者中有35例進行了ASCT。7例患者接受了放射治療作為預處理方案的一部分，另有4例患者在移植後接受了鞏固性放射治療。經過27個月的中位隨訪，2年PFS率為88。2%，OS率為95。1%。共40例患者進行造血幹細胞活化/採集，並進行ASCT，患者在第11天（範圍9-24天）絕對中性粒細胞計數回升，在第12天（範圍8-23天）血小板計數回升。

在42例可評估毒性反應患者中，常見的3-4級血液學不良事件（AE）包括血小板減少39例（93%）、貧血32（76%）、發熱性中性粒細胞減少12例（29%）。3-4級非血液學毒性多為低鉀血癥15例（36%）、低磷血癥11例（26%）和口腔黏膜炎10例（24%）。1例患者出現帕博利珠單抗相關自身免疫事件，患者出現移植綜合徵，即ASCT後出現急性呼吸窘迫綜合徵，此症狀與在收集造血幹細胞期間心臟驟停屬於5級毒性。

研究結論

帕博利珠單抗+ICE化療方案是一種可耐受和有效的方案，經PET/CT評估的CMR率很高，可用於適合進行ASCT患者的挽救療法。短期隨訪結果顯示患者在移植後的情況下有很好的PFS和OS。

摘要號：233

帕博利珠單抗與AVD同時用於未經治療的經典型霍奇金淋巴瘤

研究背景

ABVD（多柔比星、博萊黴素、長春花鹼和達卡巴嗪）方案是北美cHL的標準一線療法。在這一方案中，用維布妥昔單抗替代博來黴素，證明了晚期患者的療效得到改善，但也增加了毒性（Connors et al NEJM 2017）。PD-1抑制劑在復發/難治性cHL中具有很高的活性。有研究者進行了一項研究，探索了帕博利珠單抗和AVD聯合用藥（APVD）一線治療cHL患者的安全和療效。

研究方法

這是一項單臂單中心試驗性研究，對任何階段未經治療的cHL使用APVD治療。研究按照每21天靜脈給藥帕博利珠單抗200mg一次，每14天按標準劑量使用AVD一次。用藥2個週期後，患者進行FDG-PET2檢測。根據患者的基線水平和疾病風險因素決定患者是否需再進行4周APVD方案治療。治療結束後所有患者再次進行PET/CT檢測。

研究主要終點是＞85%cHL患者沒有延誤完成2個週期APVD治療，用於檢驗APVD方案的安全性。次要終點是2個週期APVD方案治療後的CR率、FDG-PET2陰性率。探索性終點為影響cHL患者PFS、OS和ctDNA的相關因素。

研究結果

研究共納入30例患者，均已接受至少2個週期的APVD方案治療，22例（73%）患者接受了6個週期的治療。患者中位年齡為32歲（範圍18-69歲）。大多數患者為晚期（I期n=1［3%］，II期n=11［37%］，III期n=7［23%］，IV期n=11，［37%］）。13例（43%）患者在診斷時有B型症狀，5例（17%）有腫塊性病變。

安全性

研究中未出現患者死亡。常見的3-4級非血液學AE為發熱性中性粒細胞減少（5例，17%）、低鈉血癥（3例，10%）和暈厥（3例，10%）。有1例患者出現4級大腸阻塞/膿腫。6例患者漏用≥1劑帕博利珠單抗，其中5例患者是因為出現≥2級可逆的轉氨酶升高。

免疫相關AE包括丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（20例，67%）、血清天門冬氨酸轉氨酶（AST）升高（10例，33%）、皮疹（13例，43%）等。只有1例患者出現4級轉氨酶升高。所有不良症狀可以透過研究規定的方案緩解，包括使用必要的皮質醇類藥物。

療效

在入選的30例患者中，29例可評估療效，一例患者拒絕接受中期PET和進一步治療。FDG-PET2結果顯示10例患者達PR，19例患者達CR，CR率為66%，ORR率為100%。在前2個週期無患者出現治療延遲>21天。治療結束時PET顯示所有患者CR率為81%，僅有1例患者在兩次PET結果顯示由CR轉為PR，被認為出現疾病進展。患者中位隨訪時間為16。2個月，1年PFS率為96%，OS率為100%。到目前為止，沒有患者由於AE進展中斷或停止治療。

研究結論

帕博利珠單抗+AVD聯合用藥是安全和有效的前線HL治療方法。在APVD方案中，轉氨酶升高較ABVD方案常見，但可以逆轉。APVD後FDG-PET2陽性似乎與疾病復發的高風險無關。APVD方案代表了一種耐受性好、療效好的療法，可以在cHL的各個階段進一步評估。

參考文獻

［1］Locke J。 Bryan， et al。 2021 ASH。 Abstract #229。

［2］Ryan C。 Lynch， et al。 2021 ASH。 Abstract #233。