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導語
2021 年 9 月 22~26 日，第 59 屆歐洲兒科內分泌學會年會（ESPE）在線上盛大開幕。本次大會在全新的互動式虛擬平臺舉行，關注兒科內分泌學領域相關的糖尿病、甲狀腺疾病、肥胖、兒童生長髮育與性早熟等領域，為全球專家提供最新的治療思路、臨床最佳實踐和前沿研究的最新資訊。本次會議主題為「透過合作、發現和創新實現終身內分泌護理」。
今年的 ESPE 大會特別關注了基因組學研究中的一些激動人心的發現，這些發現為臨床帶來了新的個性化方法和技術，從而改善患兒的預後。其中，關於性早熟的新遺傳原因、基因序列分析和家族性性早熟基因變異等最新研究成果，均有重點報道。丁香園攜手益普生公司邀請國內知名專家，聚焦此次大會精彩內容，分享前沿學術熱點。
會議期間，
福建醫科大學附屬福州兒童醫院
陳瑞敏教授接受了丁香園專訪，就
中樞性性早熟的遺傳學及臨床識別
方面的最新資訊做了精彩的學術分享。
Q1
尊敬的陳瑞敏教授，您好！第 59 屆歐洲兒科內分泌學會的年會（ESPE）已成功召開，本屆盛會是以全新的互動式虛擬平臺方式線上觀看的。世界各地的兒科專家共同聚焦兒科內分泌最新進展。請您談談本次 2021 ESPE 年會中對於兒童生長髮育的學術內容，您主要關注了哪些話題？
陳瑞敏教授：
今年的 ESPE 會議涵蓋了很多前沿的科學專案，主要的議程包括傑出國際演講者主持的全會以及專題講座，由世界知名執業臨床醫生主持的會見專家，以及「我怎麼做」環節，旨在重新評估現有方法和診治流程的辯論會，拓寬了現有的臨床思路和研究視野，整個科學專案充滿互動的元素，保持專家學者的深度參與。兒童生長髮育相關的話題一直是我們內分泌臨床實踐中亟待解決的、希望有所突破的。
我特別關注的是兒童性早熟尤其是性早熟遺傳病因方面的進展，比如家族性性早熟 MKRN3 和 DLK1 基因序列分析
。
Q2
您對兒童性早熟和生長髮育類疾病有著豐富的臨床診療經驗，也始終關注這方面的最新前沿資訊，您認為對於兒童性早熟的家族性遺傳原因，應如何準確地鑑別呢？
陳瑞敏教授：
中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）的主要遺傳原因是父系遺傳的 MKRN3 基因缺乏。本次大會特別探討了家族性性早熟的新遺傳病因的鑑別以及對 MKRN3 和 DLK1 基因序列的分析。
一項研究透過對家族性和非家族性不同人群基因測序，發現了家族性致病性 MKRN3 基因變異。另一項觀察性研究則揭示了 MKRN3 和 DLK1 基因在家族性 CPP 病例中相關的序列變異及病因，這些變異均源自其父親。因此，在無致病變異的患者中進行二代測序分析，可能有助於解釋家族性 CPP 新的基因及其關係。此外，會議還報道了家族性中樞性性早熟 MKRN3 基因變異可以高達 46%， 26 個病人中有 13 個可以檢測到這個基因變異，而散發的病例僅僅檢測到 0。4%。根據一位巴西專家的研究報道，引用 JCEM 的一項多種族的佇列研究，共 716 例病人，來自 36 個家庭，有 45 個 CPP 患者，其中有 18 個功能缺失性突變，
8 個嚴重的變異，這些病人的骨齡超前更多，LH 峰值更高
。
Q3
如您所說，來自父系遺傳的 MKRN3 缺乏是 CPP 發病的重要遺傳原因，本次大會報道了有關導致中樞性性早熟的 MKRN3 基因的六種全新變異，引發了兒科內分泌領域醫生的關注，請您與大家一起分享一下？
陳瑞敏教授：
這項研究觀察了 10 名患兒及其親屬的特徵，結果在 CPP 患兒中發現了 6 個新的 MKRN3 基因突變。這對於早期診斷 CPP 患兒，並進行常規的臨床隨訪，具有重要價值，甚至可以無需進行顱腦 MRI 檢查。這 6 種突變都來自於父系遺傳，包括患兒的兄弟也是攜帶者。
參考 MKRN3 基因變異，做好 CPP 早期診斷與隨訪是非常重要的
。研究還發現， ICPP 似乎不影響攜帶 MKRN3 基因變異的男性親屬的終身高，但可能會影響攜帶該基因突變的女性的成年親屬的終身高。當然，這些相關病例還比較少，還有待於臨床進一步的研究。
Q4
您可否簡單談談導致家族性性早熟另一個較常見的基因 DLK1？
DLK1 基因是父源表達、母系印跡基因。目前認為 DLK1 不僅跟生殖相關，而且跟代謝也密切相關
。研究發現 DLK1 缺乏的成人女性，更容易患代謝綜合徵，如多囊卵巢綜合徵、2 型糖尿病、肥胖症、高脂血症等。
Q5
遺傳綜合徵也可能導致 CPP，您可否介紹一下這次 ESPE 會議相關的內容？
前面談到的是單基因病因所導致的 CPP，其實還有一部分遺傳病因是跟綜合徵相關的 CPP，例如：Williams 綜合徵、Temple 綜合徵，都可以導致中樞性性早熟。Temple 綜合徵是一個母系印跡基因，是 14 號染色體長臂 3 區 2 帶 2 分帶病變所導致，經常表現為出生時身材矮小，餵養困難，語言發育遲緩，小手小腳，頭大，面容特殊，神經系統發育落後，這些患兒 90% 甚至 100% 都可能會出現 CPP。所以在臨床上，要特別注意對兒童外觀的識別，不要忽視其他綜合徵的診斷。
小結
在兒童中樞性性早熟的病因中，遺傳因素起到關鍵性作用。其中，MKRN3 和 DLK1 基因所致性早熟發生率相對較高，最近 MKRN3 基因的六種新的變異，引起了相關領域的廣泛關注。目前已有多個家系及散發病例被發現，而且變異越嚴重，相應的臨床症狀越明顯。部分女性患兒成年後還可能出現代謝綜合徵、影響終身高。所以，早期的診斷與隨訪尤為重要。此外，兒科醫生還需注意與綜合徵相關的中樞性性早熟，避免遺漏診斷。
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