前言
本週，上海艾力斯宣佈我國原研的第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）艾弗沙®（甲磺酸伏美替尼，以下簡稱“伏美替尼”）一線治療EGFR敏感突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的全國多中心、隨機對照、雙盲的III期臨床研究（FURLONG）達到主要終點，相比一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙®）治療組，伏美替尼治療組無進展生存期（PFS）明顯延長。兩組之間的差異具有顯著的統計學意義和臨床意義。
EGFR敏感突變NSCLC一線治療仍有巨大的未被滿足的臨床需求
EGFR-TKI已成為EGFR敏感突變晚期NSCLC的標準一線治療，包括一代、二代和三代EGFR-TKI類藥物皆獲得我國權威肺癌診療指南推薦。
《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南 （2021 版）》推薦的晚期肺癌靶向治療
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三代EGFR-TKI在作用於敏感突變的同時，還可以克服一代和二代EGFR TKI治療後出現的EGFR T790M突變，而且對於治療中樞神經系統（CNS）轉移也顯示出很好的療效。第三代EGFR TKI的PFS獲益和總生存（OS）獲益都要優於第一代藥物， 中位PFS延長8。7個月（18。9個月 vs。 10。2個月，HR=0。46），OS延長6。8個月（38。6個月vs 31。8個月， HR =0。80）2、3。
三代EGFR-TKI奧希替尼（藍線）一線治療比一代EGFR-TKI（紅線）帶來更大的生存獲益2、3
但是，奧希替尼的代謝產物之一AZ5104對EGFR-WT（野生型）的選擇性相對低，與野生型EGFR抑制作用較強（IC 50 33nm）， 因此，奧希替尼治療帶來的皮疹、腹瀉發生率仍相對較高。
奧希替尼代謝產物AZ5104對EGFR-WT的選擇性相對低，皮疹、腹瀉發生率仍相對高
FURLONG研究的主要研究者，國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授指出，EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線治療仍存在未被滿足的需求；隨著未來FURLONG研究具體資料的公佈，將再次驗證伏美替尼治療晚期肺癌的良好療效和安全性，為EGFR基因敏感突變的區域性晚期或轉移性NSCLC患者提供一線治療的
新選擇
。
治療晚期EGFR突變NSCLC療效和安全性優異
伏美替尼是治療晚期肺癌的第三代EGFR-TKI類藥物，是我國原研的國家1類創新藥。今年3月伏美替尼在國內獲批用於治療既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC成人患者，推薦每日劑量為80mg。該獲批適應證分別被寫入《IV期原發性肺癌中國治療指南（2021年版）》1和《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》4。
甲磺酸伏美替尼今年3月獲批治療晚期肺癌
伏美替尼的IIb研究納入了ECOG PS評分2分（4%）和原發性T790M突變（3%）患者，L858R突變（38%）和基線CNS轉移（48%）的患者比例相對較高；既往接受1/2/≥3線系統治療的患者分別為74%/17%/6%。石遠凱教授表示，“在L858R人群以及既往接受2線及2線以上人群比例相對較高，而且近一半（48%）患者基線具有CNS轉移的情況下，伏美替尼客觀緩解率（ORR）仍達74%（163/220，［95% CI 68–80］），疾病控制率（DCR）高達94%（206/220， ［95% CI 90–97］），中位PFS達到9。6個月（95% CI 8。2–9。7），療效資料令人鼓舞。”
在IIb期研究中，26%的患者觀察到≥3級不良事件（AE），其中11%為治療相關，各單項≥3級治療相關不良事件均不高於1%。治療相關腹瀉和皮疹發生率較低，分別為5%和7%，且均為1~2級，體現出伏美替尼對EGFR野生型具有較高的選擇性。最常見≥3級治療相關的不良反應主要為穀草轉氨酶升高（1%）、谷丙轉氨酶升高（1%）、γ谷氨醯轉肽酶升高（1%），未發現預期外的特殊不良事件。
結構創新帶來更優療效和更佳安全性
伏美替尼本身獨特的藥物結構，是其獲得優異臨床療效的基礎。伏美替尼結構較奧希替尼進行了進一步創新，引入了獨特的三氟乙氧基吡啶結構，該結構具有強疏水性，與EGFR ATP結合區域中，由疏水性氨基酸L792和M793組成的凹陷性疏水口袋有較高的親和力，可以提高藥物本身的活性。
另外，伏美替尼及其主要代謝產物均有抗腫瘤高活性，而且兩者都能“入腦”，抑瘤作用皆具高度選擇性，奠定了臨床應用的安全性基礎。
伏美替尼及其代謝產物AST5902“雙入腦”，且皆具高度選擇性
因此， 伏美替尼創新性引入三氟乙氧基吡啶結構， 使其具有抗腫瘤
雙活性
（原型及主要代謝產物均有高活性），
高度的
選擇性
（對EGFR-WT的選擇性均較高），
更佳的
安全性
（代謝產物不引起明顯的額外安全性問題）， 以及
更優的
藥物分佈
（肺部濃度高，原型及代謝產物雙入腦）。
關於FURLONG研究
FURLONG研究是一項隨機、雙盲、陽性對照的多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在對比甲磺酸伏美替尼（AST2818）與吉非替尼一線治療EGFR敏感突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。該研究在國內55家研究中心開展，共入組358例EGFR突變晚期NSCLC患者，隨機接受伏美替尼80mg/d或吉非替尼250mg/d一線治療，直至疾病進展或其他原因導致的退出。研究的主要終點是PFS，次要終點包括ORR、OS、安全性等。
據艾力斯透露，該研究的具體資料將在未來的國際學術大會上正式公佈。期待FURLONG研究結果能為三代EGFR-TKI治療晚期EGFR敏感突變NSCLC帶來全新突破。
參考文獻：
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4。中國醫師協會腫瘤醫師分會， 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會。 肺癌腦轉移中國治療指南（2021 年版）［J］。 中華腫瘤雜誌， 2021， 43（3）：269-281。DOI：10。3760/cma。j。cn112152-20210104-00009。
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