全球範圍內，前列腺癌是男性第二常見的惡性腫瘤。傳統地，前列腺癌基因圖譜分析基於原發或轉移部位的活檢。而活檢具有侵入性，技術上有時不可行；由於腫瘤內和腫瘤間異質性，活檢標本結果並不能代表整個腫瘤負荷的分子突變情況。

理想的檢測方法是微創、定期可重複，以便能夠在任意時間都能描述疾病的“驅動因素”，包括雄激素受體 （AR）水平、前列腺癌中最相關的訊號通路狀態。

近年來，新興的一種檢測方法是腫瘤的細胞遊離DNA（cfDNA）的檢測。本文討論AR水平與治療策略耐藥的相關性，AR水平檢測有望用於臨床實踐。

血漿AR水平和耐藥性

已有大量證據支援，AR突變是AR抑制劑的耐藥機制之一。在激素敏感性前列腺癌（HSPC）中，雄激素剝奪治療是標準治療方案，即使疾病進展至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），AR訊號通路仍是關鍵分子驅動因素和治療靶點。前列腺癌去勢後產生的耐藥性涉及多種機制，但主要還是由AR突變驅動，在前列腺癌的後期階段，擴增、突變、剪接體和共存突變更常出現（圖1）。

圖1 導致前列腺耐藥的AR依賴機制

大部分AR訊號通路突變患者的AR複製數增加。目前關於血漿AR用於CRPC無隨機對照臨床研究資料，但有多個回顧性研究透過將患者分為兩組（AR複製數正常和AR複製數增加）評估了迴圈AR的臨床意義。

有研究顯示，在未經化療或多西他賽治療後CRPC患者中，

血漿AR增加與恩扎盧胺/阿位元龍耐藥明顯相關，主要表現為總生存期或無進展生存期更差，PSA反應減少。

一項探索性分析發現，

AR複製數增加患者從紫杉烷類治療中獲益更多，而AR正常患者從AR靶向療法中獲益更多

。結果均提示，AR檢測可作為CRPC患者的潛在生物標誌物。最近有一項META分析發現，cfDNA AR複製數增加可作為預測AR靶向治療和紫杉烷類治療療效的有效生物標誌物。

有研究也探索了AR狀態與卡巴他賽劑量的相關性，

與AR正常相比，AR複製數增加患者使用初始減少劑量時的臨床結局更差

。研究提示，AR複製數增加對紫杉烷類藥物的應答可能是劑量依賴性的，提示不論治療線數如何，血漿AR水平可能在選擇AR靶向治療還是紫杉烷等改變臨床治療決策方面起到潛在作用。

其他AR突變例如AR點突變可能導致耐藥性。研究已發現多個點突變，

T878A、W742C為最常見突變，可能影響配體結合區域並導致氟他胺/比卡魯胺耐藥。而F877L點突變可能導致阿帕他胺/恩扎盧胺耐藥。T878A和L702H點突變與阿位元龍耐藥性相關

：T878A突變後，孕酮可啟用 AR訊號通路；而 L702H突變後，糖皮質激素例如潑尼松可啟用AR訊號通路，因此考慮阿位元龍可聯合多西他賽使用。

AR-V7是最常見突變：它缺乏配體結合域，但保留了結合DNA和啟用轉錄DNA的能力，因此導致AR訊號通路的組成型啟用，從而導致腫瘤細胞轉錄和增殖增加。

小結

本文為AR水平與CRPC結局的相關性提供了證據，但仍存在一些問題有待解決。

首先，AR增加最佳臨界值隨複製數檢測方法和腫瘤特徵而變化。一項META分析顯示，血漿AR 複製數和生存期呈非線性關係；而Annala等人發現，低水平AR（2~8個複製）增加和高水平AR（＞8個複製）增加與阿位元龍/恩扎盧胺治療反應不同。研究提示，使用AR靶向治療時有不同的劑量-反應效應。

總之，血漿AR水平檢測是一種具微創特性的遺傳標誌物，或可作為治療期間監測腫瘤基因突變譜的潛在方法。AR水平與未經化療或多西他賽治療後使用阿位元龍/恩扎盧胺的耐藥性相關，或可作為激素治療和紫杉烷治療選擇的標誌物。

迄今為止，CRPC中尚無任何預測生物標誌物獲批。改變臨床實踐需I級證據，AR檢測用於指導治療決策需進一步在大型III期研究中得到證實。

參考文獻

Conteduca V， et al。 Circulating Androgen Receptor for Prognosis and Treatment Selection in Prostate Cancer。 Eur Urol Oncol （2021）， https：//doi。org/10。1016/j。euo。2020。12。00