作者：醫者仁心仁術
導讀：
二甲雙胍作為當今治療2型糖尿病的主力軍，各大指南均推薦其貫穿糖尿病治療的始終，那麼如果二甲雙胍單藥應用效果不好時，誰是它的黃金搭檔呢？
二甲雙胍作用特點
二甲雙胍的降糖機制方面有兩個顯著的標籤，肝糖輸出抑制和胰島素增敏劑，主要有如下作用：
（1）抑制糖異生和肝糖輸出。
（2）抑制糖類和脂肪吸收。
（3）降低甘油三酯。
（4）改善組織對胰島素的敏感性，改善外周胰島素抵抗。
（5）降低HbAlc，並具有抗氧化作用。
二甲雙胍在臨床用藥過程中不會增加患者的體重；能夠起到全面控制血糖的作用，並具有明確的心血管獲益。
二甲雙胍和口服降糖藥聯用
單獨使用二甲雙胍治療效果不好時，醫生應根據病情，加用α——糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZDs）、磺脲類、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑等其中一種口服藥物。
1. 二甲雙胍聯用α-糖苷酶抑制劑
α-糖苷酶抑制劑透過在腸道競爭性地抑制葡萄糖苷酶，減少多糖和蔗糖變成葡萄糖，延緩糖類消化，促使葡萄糖吸收減少，可以有效降低餐後血糖，並且也可增加機體胰島素的敏感程度。而二甲雙胍不僅可以促進肌細胞對葡萄糖攝取，增加胰島素受體親和能力，加強其敏感性，也可以延緩葡萄糖在腸道被吸收。兩藥物聯用後可以起到協同作用，明顯改善患者餐後血糖狀況及糖化血紅蛋白濃度。
但是這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯合應用有可能增加胃腸不適。
聯用方法：
二甲雙胍餐後口服0。5g，α-糖苷酶抑制劑每日3次，進餐時服用
2. 二甲雙胍聯用噻唑烷二酮類
噻唑烷二酮類與二甲雙胍均有降低胰島素抵抗的作用，但二者的作用機理不同，作用部位也有差異。前者主要是改善整體胰島素敏感性和促進外周組織（骨骼肌）攝取葡萄糖，抑制脂肪組織向血中釋放遊離脂肪酸，用於以胰島素抵抗為主的患者；後者主要抑制肝糖輸出以及改善外周組織胰島素抵抗，增加對葡萄糖的利用，對以肝臟葡萄糖輸出增多的空腹血糖升高的患者為宜，故兩者聯合對於胰島素抵抗為主的糖尿病效果更理想。
聯用方法：
二甲雙胍餐後口服0。5g；吡格列酮15-30mg或羅格列酮4mg，每日1次口服。
3. 二甲雙胍聯用DPP-4抑制劑
DPP-4抑制劑是一種基於腸促胰島素的新型降糖藥物，能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放並降低胰高血糖素水平，對於2型糖尿病患者可以維持血糖平穩，減少低血糖的發生。而二甲雙胍具有降低胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能的作用，兩藥物聯用能夠較好地控制患者血糖水平。從機制互補來說，DPP-4抑制劑可增強腸促胰島素效應，實現α/β細胞雙調節血糖控制，同時二甲雙胍可抑制DPP-4活性，促進GLP-1分泌，上調GLP-1受體表達，兩者協同更大程度增強腸促胰素效應，實現血糖調節更平穩的目標。
聯用方法：
可選擇複方製劑有西格列汀二甲雙胍片，有兩個不同的規格，50mg西格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍以及50mg西格列汀/850mg鹽酸二甲雙胍。通常的給藥方法是每日2次，餐中服藥。
4. 二甲雙胍聯用SGLT-2抑制劑
SGLT-2抑制劑作為一種“另類”降糖藥，主要作用於腎臟近曲小管，是透過抑制人體的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排洩而降低血糖水平，其降糖作用為非胰島素依賴型的，所以對於單藥應用二甲雙胍無效又出現胰島功能衰竭應用胰島素促泌劑效果不好的患者來說是個不錯的選擇，並且SGLT-2 抑制劑同時幫助患者減肥及降低血壓，且可透過改善腎小球高濾過狀態而發揮腎臟保護作用，與二甲雙胍聯合應用，可有減重、降壓效果及避免低血糖發作，具有明確心血管獲益。
聯用方法：
二甲雙胍餐後口服0。5g，SGLT-2抑制劑（卡格列淨、達格列浄、恩格列淨等）每天1片；可選擇國內最新批准市售的複方製劑二甲雙胍恩格列淨片劑，每天1片口服，有不同的規格：5mg恩格列淨/500mg鹽酸二甲雙胍、5mg恩格列淨/1000mg鹽酸二甲雙胍、12。5mg恩格列淨/500mg鹽酸二甲雙胍、12。5mg恩格列淨/1000mg鹽酸二甲雙胍。
5. 二甲雙胍聯用磺脲類
磺脲類藥物可促進胰島素分泌，起效迅速，藥效維持時間長，與二甲雙胍聯合，作用機制互補，具有更全面針對2型糖尿病病理生理缺陷的特點。二甲雙胍聯合磺脲類治療比單用二甲雙胍或單用磺脲類能更好地控制FPG和HbA1c。此外，二甲雙胍還能部分抵消因磺脲類藥物引起的體重增加。
聯用方法：
二甲雙胍餐後口服0。5g；不同品種的磺脲類藥物用法用量如表1。
表1 不同品種的磺脲類藥物用法
6. 二甲雙胍聯用格列奈類
格列奈類和磺脲類一樣屬於胰島素促泌劑，本類藥物屬於餐時促胰島素分泌劑，降糖作用短而快，一般不容易引起低血糖，但可增加體重。與二甲雙胍聯用具有協同作用。故在二甲雙胍聯合磺脲類藥物且低血糖發生風險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯合格列奈類藥物。
聯用方法：
二甲雙胍餐後口服0。5g，格列奈類（瑞格列奈0。5-1mg、那格列奈60-120mg）每天3次餐前即刻口服。
二甲雙胍和注射類降糖藥聯用
1. 二甲雙胍聯合胰島素
胰島素是迄今最強的降糖藥物，降糖效果好、副作用最少，是糖尿病患者降糖治療的“主力軍”，但是胰島素治療可能存在幾方面風險，如增加低血糖、體重和心血管風險。從機制上講，胰島素可補充機體內源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則可改善胰島素抵抗並減重。機制互補使降糖效能提高，胰島素劑量下降，體重增加更少，從而減少低血糖風險及大血管事件相對風險較低。這是一種保護胰島功能的聯用，不增加並且能減輕胰島的負擔，對於血糖的長期控制有益，所以二甲雙胍聯合胰島素治療是一個非常不錯的選擇。
聯用方法：
二者的聯用方法是非常靈活的，實際上並無定法，必須依據臨床具體情況而確定合適的聯用方法。
（1）伴有肥胖的2型糖尿病已經並且正在接受胰島素治療，血糖控制不理想者，可加用足量的二甲雙胍（每次0。5g，tid），根據需要調整胰島素用量，本類患者的用藥特點是足量二甲雙胍的基礎上補用胰島素治療。
（2）三餐前注射短效胰島素者：常常夜間及清晨基礎血糖控制不理想，或者有黎明現象導致高血糖不易控制，可於22點加服0。25-0。5g的二甲雙胍以控制次晨零點到早餐前血糖。
（3）控制漏餐血糖和控制餐後血糖：使用預混胰島素者，每天注射兩次或一次，常於早晚餐前注射，可能出現午餐後血糖或早晨血糖、晚餐後血糖控制不好，這時我們可以根據不同情況給予餐前服用速效二甲雙胍0。25-0。5g，可以起到很好的控制血糖作用。對於使用中長效胰島素的患者來說，通常每天注射1次，一般早晨空腹血糖控制較好，這時可以使用二甲雙胍控制白天血糖，通常於早、中、晚餐前或後給予二甲雙胍0。25-0。5g。
（4）改善胰島素的敏感性：對胰島素不敏感的患者，或胰島素用量較大者，可考慮與二甲雙胍聯合改善胰島素的敏感性以減少胰島素用量，用量要根據病情而定。
2. 二甲雙胍聯合GLP-1受體激動劑
GLP-1受體激動劑作為另一種注射類降糖藥和DPP-4抑制劑一樣均是基於腸促胰島素的新型降糖藥物，GLP-1受體激動劑可以起到GLP-1促進胰島素釋放的作用而具有降糖效果，實現α/β細胞雙調節血糖控制，具有胰島保護作用，並作用於大腦的食慾調節中樞，抑制食慾及胃排空，減少攝食及胃酸分泌，減少營養物質在腸道的吸收，從而減重、改善血脂紊亂，有潛在的心血管獲益；還可促進肝糖原和肌糖原生成，抑制肝糖原輸出，改善胰島素敏感性。同時二甲雙胍可抑制DPP-4活性，促進自身GLP-1分泌，上調GLP-1受體表達，二者協同更大程度增強腸促胰素效應，實現血糖調節更平穩的目標，而且在改善胰島素的敏感性和減重方面具有協同作用，特別適合肥胖的糖尿病患者。
聯用方法：
二甲雙胍餐後0。5g，GLP-1受體激動劑根據不同的製劑用法如表2。
表2 GLP-1受體激動劑用法
參考文獻:
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