摘要
高危急性肺栓塞患者緊急溶栓治療可迅速溶解肺動脈內血栓，降低肺動脈壓力，快速恢復血流動力學，糾正右心功能不全，但血小板減少是溶栓相對禁忌。急性高危肺栓塞合併重度血小板減少能否進行溶栓治療，在緊急情況下如何決策是臨床上面臨的挑戰，現報道一例透過溶栓治療成功的急性高危肺栓塞合併重度血小板減少患者資料。
患者女，35歲，因「呼吸困難1個月，下肢腫痛2 d，突發暈厥1 d」於2019年1月12日急診入院。1個月前患者爬3層樓後出現呼吸困難，症狀進行性加重，2 d前突然出現左下肢腫痛，1 d前如廁時突發暈厥，伴抽搐，5 min後自行緩解。發病以來無發熱、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、皮疹及光過敏症狀。入院時外周指端氧飽和度84%，血壓 60/30 mmHg（1 mmHg=0。133 kPa），持續>30 min，呼吸頻率26次/min。體檢：意識清楚，無頸靜脈怒張，雙肺未聞及乾溼囉音，心率106次/min，律齊，P2>A2，腹軟，無壓痛及反跳痛，左側下肢可凹性水腫，雙下肢周徑：髕骨上緣左側為57。0 cm，右側為53。5 cm，髕骨下緣左側為38。5 cm，右側為35。5 cm。
相關實驗室檢查：腦鈉肽為127 ng/L（0~100 ng/L），肌鈣蛋白I為2。33 μg/L（35。20 mg/L，血小板為22×109/L，血紅蛋白為135。0 g/L，活化部分凝血活酶時間（APTT）為54。1 s，纖維蛋白原（Fbg）為270 mg/L（2 000~4 000 mg/L），生物化學檢查：肌酐為85。1 μmol/L，白蛋白為36。4 g/L，穀草轉氨酶為123 U/L，谷丙轉氨酶為62 U/L，乳酸脫氫酶為544 U/L，α-羥丁酸脫氫酶為348 U/L，鹼性磷酸酶為33 U/L，γ-谷氨醯轉肽酶為112 U/L，總膽紅素為2。9 μmol/L，間接膽紅素為1。7 μmol/L。經右股動脈穿刺行血氣分析：pH值為7。38，二氧化碳分壓為26。3 mmHg，氧分壓為53。3 mmHg（吸入氧流量2 L/min）。
心臟超聲：右心室基底內徑40 mm，右心室前壁運動幅度減低，TI法估測肺動脈收縮壓（sPAP）54。1 mmHg；下肢靜脈超聲：左側股總靜脈遠端及股淺靜脈近端血栓形成。
急診立即給予間羥胺50 mg（5 mg·h-1·kg-1）靜脈泵入，維持血壓>90/60 mmHg。行肺動脈CT三維成像（CTPA）檢查，結果示雙肺動脈及分支多發充盈缺損（圖1~3），右心明顯增大（圖4），
診斷「高危急性肺栓塞，下肢深靜脈血栓形成，血小板減少」
。
該患者既往無靜脈栓塞疾病及出血性疾病病史，無自身免疫疾病，2018年1月患者行子宮肌瘤切除術，術後每月口服屈螺酮炔雌醇片，2個月前停藥。
圖1~3 患者溶栓治療前右肺動脈主幹、雙肺動脈分支內多發充盈缺損（箭頭所示）
圖4 患者右心房明顯擴大（箭頭所示），右心室橫徑大於左心室橫徑，室間隔向左側偏移（箭頭所示）
圖5~7 患者溶栓治療後雙肺動脈內血栓明顯吸收（箭頭所示）
圖8 溶栓治療後右心大小恢復正常（箭頭所示），室間隔未見偏移（箭頭所示）
由於患者血壓進行性下降，氧合難以維持，權衡利弊，獲得家屬同意，給予重組人組織型纖溶酶原啟用物（rt-PA）50 mg持續靜脈滴注2 h進行溶栓治療。溶栓治療前採用持續性外周靜脈血壓監測，一旦血壓恢復或發生出血則停用溶栓藥物，同時積極與血庫聯絡準備血小板輸注。在靜脈滴注溶栓藥物1 h（rt-PA使用量約25 mg）後，患者咯血約30 ml，嘔血50 ml，右側腹股溝動脈穿刺處出現5 cm×7 cm瘀斑，立即停用rt-PA，急查纖維蛋白原100 mg/L，血紅蛋白 95。00 g/L，血小板 57×109/L，立即補充新鮮冰凍血漿200 ml、纖維蛋白原2 g，同時靜脈滴注垂體後葉素，奧美拉唑泵入抑酸，腹股溝區域性加壓止血。監測血壓為101/59 mmHg，停用血管活性藥物，嚴密監測病情，患者未再發生咯血及嘔血，腹股溝處瘀斑未進一步擴大。溶栓結束後2 h測血壓 103/67 mmHg，複查血紅蛋白 97。00 g/L，血小板 78×109/L，纖維蛋白原770 mg/L。4 h後測APTT 61。3 s，8 h後測APTT 42。7 s，開始普通肝素泵入抗凝治療，將APTT維持在40~50 s。入院後行常規腫瘤標記物檢查未見異常；生物化學檢查抗核抗體、抗dsDNA、自身抗體、風溼因子、類風溼因子、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2-糖蛋白1抗體、抗環胍氨酸肽抗體和抗腎小球基底膜抗體均未見異常；同型半胱氨酸和易栓症排查未發現異常。2周後複查CTPA見雙肺動脈充盈缺損較前減少（圖5~7），心臟超聲回報右心功能正常，右心室基底內徑33 mm（圖8），於2019年2月1日出院，出院後3個月及1年隨訪均未見血小板減低。
討論
本例患者經系統性溶栓治療後，血流動力學迅速恢復，右心功能改善，達到了溶栓治療的目的，但由於其血小板較低，在溶栓過程中發生了出血。對於此類有出血風險而又不得不進行溶栓治療的高危急性肺栓塞患者，密切監測病情及出血情況，進行及時的處理是保證治療成功的關鍵。
由於患者血流動力學不穩，且右心擴大，右心室壁運動幅度減低，符合急性高危肺栓塞的診斷，故需立即採取再灌注治療，但患者存在嚴重的血小板減低，系統性溶栓會導致大出血的風險，為溶栓的相對禁忌證。若採取緊急的肺動脈內血栓摘除術，血小板減少亦為手術絕對禁忌，因手術切口較大，止血困難，不是再灌注治療的最佳選擇。對於該患者來說，介入取栓、碎栓可能會有效緩解血流動力學異常，全身出血可能性減小，但介入治療仍面臨區域性穿刺部位出血的問題，加之病情危急，介入治療在當時不能馬上進行。為挽救患者生命，權衡利弊並結合指南，在緊急情況下，血小板減低並非溶栓絕對禁忌，加之患者年輕，既往無相關出血性疾病史，故最終選擇系統性溶栓，使用rt-PA 50 mg兩小時靜滴方案，且在溶栓過程中密切觀察出血情況。一旦發生出血，則立即停止溶栓治療，最終患者血流動力學恢復。
肺栓塞合併血小板減少的病因多種多樣，尋找血小板下降的原因對於指導後續的治療十分關鍵。惡性腫瘤尤其是血液系統腫瘤通常合併不同程度的血小板減少，腫瘤化療也是導致血小板減少的重要原因。其他疾病如免疫性血小板減少症、乾燥綜合徵、系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病也較易導致血小板減少。另外，在我們的臨床觀察中發現血栓形成過程中可造成血小板降低，但一般不低於70×109/L，此外，在肺栓塞治療過程中發現血小板減少也需警惕肝素誘導的血小板減少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）的問題。本例患者在住院後積極進行了血小板減少的病因篩查，患者無腫瘤、免疫系統正常，且在後期隨訪1年期內，未發現上述指標的異常，因此不考慮是合併基礎疾病所致血小板減少；患者在肝素使用之前即發生血小板減少，故不考慮為HIT。另外，患者在發病前有口服短效避孕藥史，可能是肺栓塞的發病原因，但目前並未發現該藥物直接導致血小板減少的報道。由於患者在溶栓後血小板回升，抗凝治療過程中血小板逐漸恢復正常，故不考慮為骨髓造血異常所致血小板減少，因而未行骨穿檢查，且隨訪1年血小板未再減低。排除了上述導致血小板減低的原因，此例患者考慮由於大量血小板參與血栓形成，消耗增加所致血小板減少，在溶栓治療後患者無新發血栓形成，血小板未再繼續消耗，另外，血小板減少會很大程度上刺激骨髓造血，因而患者外周血小板逐漸恢復正常。
靜脈血栓栓塞症（VTE）合併重度血小板減少患者在臨床工作中並不少見，對於這類患者，能否進行溶栓治療，目前國內外均缺乏相關診療規範，大多數是以經驗治療為主。2018年，Alirezaei等［1］報道了1例65歲女性VTE患者，乳腺癌化療導致血小板減少，血小板計數為50×109/L，緊急情況下使用rt-PA 100 mg，2 h溶栓方案，溶栓1 h後，患者血壓及外周氧飽和恢復，無出血發生，後序貫半量普通肝素抗凝。另外1例胰腺癌所致VTE患者［2］，住院期間發生HIT（血小板77×109/L），同時出現急性肺栓塞復發，迴圈不穩，緊急使用50 mg rt-PA進行導管溶栓後氧合快速改善，迴圈趨於穩定，溶栓成功後序貫低劑量比伐盧定繼續抗凝治療，期間均未發生出血事件。但上述患者血小板均在50×109/L以上。
本例患者如果在溶栓前首先輸注血小板，使之達到安全水平後再行溶栓治療是否能夠提高溶栓的安全性，是值得思考的問題。回顧VTE合併血小板減少患者溶栓治療的文獻報道（表1）發現［1， 2， 3］，臨床醫生們在緊急情況下並未等待血小板上升至正常即開始溶栓治療，甚至有些學者認為緊急溶栓前等待血小板結果會延誤開始溶栓的時間，可能造成治療失敗。也有學者認為［4］血小板減少症發生率較低，目前沒有證據證明必須等即時血小板結果後才開始溶栓治療。
指南推薦，對於溶栓治療的患者，後續採用普通肝素抗凝治療。本例患者在溶栓後發生了出血，為抗凝禁忌，但患者為高危肺栓塞，右心損害明顯，如果不抗凝治療，有可能會再次血栓形成，發生不可逆性右心損害，因而，對於該類患者仍需要根據患者的病情決定是否採取抗凝治療。我們結合既往的臨床經驗，給予了普通肝素的抗凝治療，將APTT控制在高於基礎值10 s左右。普通肝素的抗凝強度與APTT呈明顯的相關性，將APTT調到相對低的水平，不僅可以避免出血的發生，又可防止血栓的再形成。由於普通肝素的半衰期短，一旦發生出血情況，立即停用後其作用可快速消失，且臨床上可使用魚精蛋白進行拮抗，因而，對於合併出血的不得不進行抗凝治療的急性肺栓塞患者，普通肝素為首選的抗凝治療藥物。
透過本例患者的救治，我們認為，對於合併血小板重度減低的高危急性肺栓塞患者，如果沒有條件採取經導管取栓、碎栓治療時，使用全身系統性溶栓治療也是臨床上有效的再灌注治療方法。在治療過程中，需要注意密切監測，一旦患者血流動力學恢復或發生了出血，則立即停止溶栓治療。
參考文獻（略）
作者：焦小淨 鄺土光 龔娟妮 李積鳳 楊蘇喬 丁媛 劉琳 劉佳玉 張一笑 汪薇 楊媛華 - 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科
引用本文： 焦小淨， 鄺土光， 龔娟妮， 等。 系統性溶栓治療急性肺栓塞合併重度血小板減少一例 ［J］ 。 中華結核和呼吸雜誌， 2021， 44（10） ： 909-911。 DOI： 10。3760/cma。j。cn112147-20210730-00536。
本文完
排版：Jerry
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