類風溼因子（Rheumatoid Ractor，以下簡稱RF）不建議作為體檢常規，但仍有部分機構將該項指標列入體檢專案（具體為啥，請看文章同樣是體檢，差距為什麼這麼大），導致很多人因為體檢發現RF升高而反覆求診。
關節痠痛檢查發現RF升高而不能排除類風溼而擔心的情況總不在少數。雖然患者總是被告知 “
RF升高而無關節腫痛等不適並不能診斷為類風溼關節炎，不必治療
”。但不明原因的RF升高，尤其是高滴度或進行性升高的RF，仍是患者心中的一根刺。
理論上，RF升高可能是B細胞過度活化和的結果，風溼病、慢性感染和腫瘤性疾病均可引起RF升高。RF升高並非總是空穴來風，應該充分理解患者的焦慮，給予安慰和支援。
雖然醫學問題沒有標準答案，但是解決問題可分為以下四個步驟：
1。 檢查結果是否可靠？
2。 捋清楚患者的基礎情況
3。 討論RF升高的可能原因以及風險
4。 檢查清單
#01
明確檢查的可靠性
首先，儘管沒有一種技術比其他技術具有明顯的優勢，但對RF檢測而言，自動檢測方法，例如比濁法、免疫比濁法和酶聯免疫吸附測定 （ELISA），往往比手動方法更具可重複性。
幸運的是自動檢測方法已經廣泛使用，
多數情況下不必因檢驗方法不當而感到憂慮
。部分機構會在檢驗單上標準檢驗方法，如：
其次，由於各個實驗室RF的測量沒有完全標準化，不同的測定法在各大實驗室都廣泛使用。因此，
同一個病人在不同的實驗室或使用不同的檢測方法，可能會有不同的結果
。多次檢查得出“進行性升高”前，應該留意檢查是否在同一個實驗室，使用同一種方法下進行。
再次，RF往往和炎症指標血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）聯合檢測，應該除外急性感染的影響。
如果患者檢查時處於發熱、急性上呼吸道感染等情況，應該等感染好轉後複測
。
#02
捋清患者的基礎情況
捋清楚患者的基礎情況是是進一步決策的前提
。
除了儘可能詳細地檢視檢驗單以外，仔細查體，討論患者的年齡相關風險，回顧基礎疾病的治療情況，回顧慢性感染和腫瘤篩查是否到位，詢問家族史、吸菸史、手術史、主觀不適症狀和體察患者的焦慮程度，都是風險評級和檢查制定的依據。
醫生應該預留充足的時間和患者仔細討論，和患者共同決策。
#03
討論RF升高的可能原因以及風險
對於RF升高，而無關節腫痛等不適的患者。如果炎症指標（ESR、CRP）也正常，即使存在多年偶發的關節痠痛不適，也不能診斷類風溼關節炎。
然而我們面臨的常常不是非黑即白的情況，風溼類疾病、非風溼類疾病和健康個體都可能出現RF升高：
第一、風溼類疾病
1. 未來發展為類風溼關節炎的可能
雖然目前尚不能診斷類風溼關節炎，患者更擔憂的是未來發展為類風溼關節炎的風險，尤其是存在不典型的關節痛的情形時：RF升高有沒有可能是類風溼關節炎早期的表現？
RF雖然名為類風溼因子，但RF對無關節炎的類風溼診斷特異性較差，
絕大多數 RF 陽性的無症狀患者不會進展為類風溼關節炎
。
除了RF以外，抗CCP抗體、抗AKA抗體也是類風溼關節炎的抗體。相對於RF，抗CCP抗體對於早期不典型類風溼關節炎有更好的預測性。
有研究表明，不典型關節痛又未達到類風溼關節炎診斷的患者，如果抗CCP陽性，那麼3年內診斷類風溼關節炎的可能性高達90%。
RF陽性的人未必會成為類風溼關節炎，但抗CCP抗體陽性的人有很大可能成為RA
。
另外，基於一般人群的研究表明，如果一種以上的類風溼關節炎抗體持續升高並且RF水平較高時，一些RF陽性的健康人會隨著時間的推移而發展為類風溼。
患者可以和醫生討論既往關節腫痛的情況、家族史以及擔憂的問題，必要時進一步完善抗CCP抗體、抗AKA抗體、CRP、ESR等檢查。
2. 其他風溼類疾病（自身免疫病）
除了類風溼關節炎以外，許多狹義上的自身免疫病，也會出現伴隨RF升高，如：
乾燥綜合徵：75% 至 95%乾燥綜合徵存在RF升高 ；
混合性結締組織病：50% 至 60%混合性結締組織病存在RF升高；
系統性紅斑狼瘡：15% 至 35%的紅斑狼瘡RF升高；
多發性肌炎或皮肌炎：5% 至 10%存在RF升高。
除了需要關注有無關節痛外，皮疹、面板紅斑、肌肉痠痛、口乾、眼乾、肌肉痠痛、反覆血栓形成、反覆胎停等主訴可能是支援上述診斷的依據之一，應該仔細回顧病史和查體。
除了查體和問診，上述情況均可以透過完善ANA、ENA12項、補體C3/C4來尋找依據。需要注意的是，免疫抗體的準確性和檢測方法等和客觀條件相關，醫生應該對檢驗結果/檢驗方法的可靠性做到心中有數，必要時選擇可靠檢驗機構/方法複測。
3. 廣義自身免疫病範疇的疾病
（1）混合型冷球蛋白血癥（II 型和 III 型）
：40% 至 100%混合型冷球蛋白血癥存在RF升高。
完善冷球蛋白的試驗可以輔助診斷
。醫生可以和檢驗師溝通冷球蛋白的試驗檢測的細節，以確保檢查報告的可靠性：
檢測冷球蛋白，將 10 至 20 mL 的血液吸入已預熱至 37 C 且不含抗凝劑的注射器和/或收集管中預熱（不預熱可能會導致假陰性結果）。
在 37°C 下凝固半至 1 小時後，透過在 37°C 下離心分離血清，置於刻度 （Wintrobe） 管中，並冷藏 （4°C） 以使冷球蛋白沉澱。在 I 型冷球蛋白血癥中，沉澱通常在 24 小時內（有時不到 90 分鐘）出現。
但通常需要3-5天才能完全沉澱，特別是混合型冷球蛋白，部分II型和III型冷球蛋白需要長達7天才能沉澱。
（2）原發性膽汁性肝硬化
：原發性膽汁性膽管炎可能表現為無症狀的RF升高，不一定都伴隨疲勞和瘙癢等症狀。此類患者常見的實驗室檢查異常包括鹼性磷酸酶升高、抗線粒體抗體 （AMA）、抗核抗體 （ANA） 和高脂血症。其他發現可能包括轉氨酶輕度升高和膽紅素水平升高。
第二、非風溼類疾病
除了風溼病以外，非風溼類疾病，如慢性感染、腫瘤性疾病也會引起 RF 的升高：
1. 慢性感染
這是RF升高的常見原因，應回顧和檢查目前是否存在乙肝、丙肝、HIV以及梅毒感染，完善EBV-DNA檢查篩查EB病毒感染；有消化道症狀者者進行尿素呼氣試驗檢查幽門螺桿菌；有呼吸道症狀懷疑結核感染時進行胸部CT；也需要注意排除潛在感染，如心臟彩超檢查除外感染性心內膜炎。
2. 良性或者惡性腫瘤
（1）良性腫瘤：炎症或纖維化肺部疾病，如結節病可表現為RF升高，建議結合胸部CT、全身情況判斷。
（2）惡性腫瘤：實體瘤患者可表現為無症狀RF升高。是否進一步積極排查應結合患者的年齡和風險因素和患者共同決議。
（3）血液系統疾病：血液系統腫瘤尤其是B細胞腫瘤患者可伴RF升高。初篩可關注患者淋巴結查體以及血常規、乳酸脫氫酶、免疫球蛋白等結果。
第三、健康個體變異
高達 4% 的年輕健康個體發現 RF升高。美國的一項大型代表性人群研究中，5% 的老年人存在 RF陽性。與健康的老年人相比，患糖尿病、痛風等慢性病的老年患者的更容易出現RF陽性。
另外，吸菸與 RF陽性明顯相關。由於此診斷為排除性診斷，應該結合年齡和風險因素排查後再作歸因。
#04
給予患者一個明確的檢查清單
討論結束後，可根據患者個體情況列出可考慮的檢查清單。
比如，對於“60歲男性，RF進行性高滴度升高，無關節痛。有糖尿病病史，吸菸40年，每天25支，未行年齡風險相關腫瘤篩查、既往慢性感染情況不明”的患者，可建議完善：
血常規、尿常規、肝腎功能、血脂、鹼性磷酸酶、LDH、膽紅素、澱粉酶；
免疫：抗CCP抗體、抗AKA抗體、ESR、CRP、ANA、ENA12項、抗線粒體抗體 （AMA）、 補體C3 補體C4、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA、IgE）；
冷球蛋白的試驗；
感染：乙肝五項、丙肝抗體和 HIV、梅毒、EB病毒DNA定量，C13幽門螺桿菌呼吸試驗，心臟超聲；
腫瘤：甲狀腺超聲、前列腺超聲、胸部+上腹部CT，胃腸鏡。
總之，
針對類風溼因子升高，並沒有標準答案
。是否需要進一步系統開展上述檢查，應該結合患者的年齡相關風險、基礎疾病的治療情況、既往體檢結果、家族史、吸菸史、主觀不適症狀和患者的焦慮程度決定。
對於一個患有慢性病長期吸菸的患者，RF升高或許有更大的可能是健康個體的變異。
然而，系統的健康情況覆盤、更到位的腫瘤篩查、慢性感染的篩查、自身免疫病風險的評估、基礎病治療情況的摸底，從緩解焦慮和延長壽命的角度都有更多的獲益。從這個角度來講，我們不能一概而論地將上述檢查歸類為過度檢查。
參考文獻：
［1］ Uptodate：Clinical manifestations， diagnosis， and prognosis of primary biliary cholangitis （primary biliary cirrhosis）
［2］ Uptodate：Rheumatoid factor： Biology and utility of measurement
［3］ Uptodate：Biologic markers in the diagnosis and assessment of rheumatoid arthritis
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