肥胖是心臟病發生的獨立危險因素，但在心衰患者中，肥胖者的預後較非肥胖者反而更好，這被稱為“肥胖悖論”，其機制尚不清楚。

近期，美國貝勒醫學院孫正教授和張麗蕾教授團隊與阜外醫院宋江平教授團隊合作在Circulation的一項研究發現，生物鐘在肥胖悖論中起著關鍵作用。

作者表示，該研究為心衰肥胖悖論提供了一個可能的解釋，也從時間治療學角度為治療心衰提供了新思路：在睡眠時段促進脂肪酸氧化而在覺醒時段促進糖利用，進而保護心臟。

生物鐘調節生物體的生理生化和行為的晝夜節律。Rev-erb α/β 是分子生物鐘的重要組成部分，其相應的激動劑或抑制劑在睡眠、情緒異常以及代謝紊亂等動物病理模型中具有治療效果。研究使用了Rev-erb α/β心肌特異性敲除（Rev-CKO）小鼠結合多組學分析。

Rev-CKO小鼠心臟發育正常，在2個月時心功能與正常小鼠無異。但隨著年齡的增長，Rev-CKO小鼠出現心臟收縮功能障礙，心臟擴張，並最終在6~8個月時死於心衰。分析顯示，在野生型小鼠心臟中，脂肪酸代謝相關的基因呈現晝夜波動，且大部分基因的表達峰值出現在黃昏時分，但是Rev-CKO小鼠心臟中這些基因表現持續性的低表達。

與之相反，葡萄糖代謝相關的基因雖然在野生型小鼠心臟中晝夜間呈現相對恆定的表達，但是卻在Rev-CKO小鼠的心臟中獲得較大晝夜波動，且其中大部分基因的表達峰值出現在黎明時分。

敲除Rev-erbα/β可導致致命性心力衰竭

研究人員推斷，Rev-erb在小鼠心臟的心肌細胞中能夠在白天促進脂肪酸氧化代謝，而在夜晚抑制心臟對葡萄糖的攝取利用。而Rev-CKO小鼠之所以會出現心衰，可能是由於其心肌細胞脂肪酸氧化功能障礙，迫使其過度依賴於產能效率低的糖酵解，造成心臟能量供應不足，而出現心力衰竭。

據此，研究人員猜想，或許可以透過激發Rev-CKO小鼠心臟脂肪酸氧化代謝來減緩其對糖酵解的依賴，進而改善心臟的供能狀況和收縮功能。

於是，他們嘗試了高脂飼料，希望透過提高食物中的脂肪供給，為心臟氧化代謝提供底物並激發心髒氧化代謝功能。有趣的是，高脂高蔗糖飼料可以改善小鼠的心功能，而高脂無蔗糖飼料並無改善。由於兩種飼料提供給小鼠的飲食來源的脂肪是等量且同類的，研究人員認為飲食來源的脂肪的超量供給並不具有心臟保護作用。

透過進一步比對兩種高脂飼料對小鼠產生的影響，他們發現其中最明顯的差異是高脂高蔗糖飼料導致顯著的肥胖和胰島素抵抗，而高脂無蔗糖飼料效果不大，因此肥胖和胰島素抵抗或許對心臟有保護作用。

更有趣的是，高脂高蔗糖飼料餵養的Rev-CKO小鼠心臟中的脂肪酸氧化基因表達只在白天（睡眠時段）較常規飼料組有所升高，晚上則與常規飼料無異。

高蔗糖飲食緩解了心臟缺陷

除了覺醒時來自食物的脂肪，睡眠時脂肪組織水解產生的遊離脂肪酸是心臟氧化代謝的重要底物。

高脂高蔗糖飼料在造成小鼠肥胖的同時也為脂解作用產生遊離脂肪酸提供了脂肪儲備，而胰島素抵抗促進脂肪水解產生遊離脂肪酸。這兩個因素聯合在一起為心臟在睡眠期間提供燃料，提高了Rev-CKO小鼠心臟脂肪酸氧化代謝水平，改善了Rev-CKO小鼠的心功能。

研究團隊還利用人體心臟標本探究了分子生物鐘型別與擴張型心肌病的關係。結果顯示，心臟中分子生物鐘表達模式異常的擴心病患者，心臟擴張更為顯著。

研究人員表示，這項研究具有三個臨床意義。首先，發現心臟晝夜節律與心臟擴張的嚴重程度相關。第二，肥胖和胰島素抵抗，這兩個長期被認為是導致心力衰竭的臨床危險因素，卻可以起到保護作用。最後，透過藥物控制脂肪酸和糖代謝可以改善病情，但重要的是給藥與相應代謝途徑的內在晝夜節律一致。

研究人員強調，該研究突出了時間療法的重要性，即根據晝夜節律安排藥物治療，不僅在這項研究中如此，對許多其他藥物也是如此，在安排用藥時將晝夜節律考慮在內是非常重要的。（來源：中國迴圈雜誌）

文獻來源：

Song S， Tien CL， Cui H， et al。 Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox。Circulation。 2022； 145（6）： 448-464。