隨著預期壽命的增加，心臟病的發病率與日俱增。心力衰竭已經成為了21世紀急需攻克的醫學難題。過去很多研究都表明，肥胖是心力衰竭的危險因素，但“肥胖悖論”的發現讓真相愈加撲朔迷離。
所謂“肥胖悖論”，就是指臨床觀察發現BMI較高的心衰患者預後優於BMI較低的患者。目前並不清楚肥胖透過何種機制來影響心衰預後。
在動物模型中，飲食誘導的肥胖可以改善某些條件下的心衰，但飲食誘導的肥胖也會損害心功能，例如長期的高脂肪飲食可以導致糖尿病性心肌病。
這種與常識相悖的現象提示背後隱藏著不為人知的機制。近期，國際著名期刊《Circulation》線上發表了一項重磅研究，提示“肥胖悖論”的真相可能與心臟節律相關。
Rev-erbα/β是一種細胞核受體，在調控生物節律中起著關鍵作用。研究人員首先構建了Rev-erbα/β敲除（KO）小鼠模型，在這個模型中，小鼠心臟不表達功能型Rev-erbα/β蛋白。利用敲除模型和對照組相比來研究Rev-erbα/β對心臟功能的影響。
doi： 10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。
KO小鼠在運動、能量消耗、呼吸和食物攝取的晝夜節律方面未表現出明顯的異常，直到2。5月齡時它們左心室的大小、壁厚和收縮功能都正常。
然而在4。5月齡時，KO小鼠開始表現出心臟收縮功能受損，左室直徑增大，但心室壁尚未見明顯增厚。到6個月大時，它們心臟的射血分數已降至20%~30%，左心室進一步擴張。在雌性KO小鼠中也出現類似的收縮功能障礙和心臟擴張。
同時，KO小鼠心臟收縮功能障礙與ANP和BNP表達升高相關。與對照相比，KO小鼠心臟的炎症基因在2月齡時未上調，但在4。5月齡時升高。大多數KO小鼠在6 ~ 8月齡死亡。
doi： 10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。
這些KO小鼠除了心臟病變外，多數器官大體形態正常。因此研究人員認為，心肌細胞特異性敲除Rev-erbα/β可導致進行性收縮功能障礙，引發擴張型心肌病和致死性心衰。
鑑於Rev-erbα/β與晝夜節律息息相關，研究團隊下一步對小鼠進行了節律實驗，將小鼠的一天分為靜息期（光照）和活躍期（黑暗）。由於小鼠和人的晝夜節律相反，因此其靜息期和活躍期分別相當於人的夜晚和白天。
研究人員每隔4小時取一次小鼠的心肌組織進行測序分析。結果發現KO小鼠中下調的差異基因主要在代謝通路中富集，尤其是脂肪酸氧化通路。這說明Rev-erbα/β在心肌能量代謝中佔據著核心地位。
doi： 10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。
另一個主要發現是，KO小鼠心臟中的脂肪酸氧化通路失去了節律性，表現為持續性低迷狀態。但糖代謝通路基因則在小鼠活躍期出現峰值表達。這可能是因為脂肪酸能量供應的限制迫使糖代謝代償性增強。
研究人員猜想，如果脂肪酸氧化受損導致KO小鼠對碳水化合物需求增高，由此導致心力衰竭，則有可能透過提高脂肪酸氧化的能力來減輕其對糖代謝的過度依賴，以此緩解心臟收縮功能障礙。
於是，他們給處於活躍期的小鼠補充高脂肪不含糖的飲食，然而，高脂肪並沒有改善心臟中的能量代謝模式，也沒有改善心功能。這表明，在活躍期增加脂質供應本身並不能改善KO小鼠的心臟功能障礙。
doi： 10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。
於是他們改為在靜息期給小鼠補充高脂肪飲食，相當於給人在夜間補充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰島素水平都出現了不良徵象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化卻得到了恢復！
這表明，在靜息期為心肌氧化代謝提供更多的脂肪酸，可以部分緩解KO小鼠心臟的受損。當然作為一把雙刃劍，這也會導致肥胖的發生。
由此，研究人員提出了“肥胖悖論”的可能解釋：脂肪酸代謝障礙在心衰的發生中起著推波助瀾的作用。肥胖者在靜息時能為心臟提供更多的脂肪酸，這可以改善心臟的脂肪酸代謝，進而部分緩解心臟受損。
doi： 10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。
對於這項研究，研究團隊認為其意義在於揭示了心臟晝夜節律在心衰中的重要作用，也為“肥胖悖論”提供了可能的解釋。但這並不意味著提倡大家增重或是夜間大量進食，而是提示臨床在心衰治療中要格外關注給藥視窗期。
或許夜間給予藥物改善脂肪酸代謝會是心衰的另一個治療的希望。更重要的是，這項研究讓我們意識到生物節律在醫療中需要被更加重視，但目前，這恰恰容易被臨床所忽視。
參考文獻：
Shiyang Song， et al。 Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox。 Circulation。 2022。 doi： 10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。
撰文 | 官水木
編輯 | Swagpp