上尿路尿路上皮癌（UTUC）約佔西方人群尿路上皮癌（UC）的5%-10%［1］。由於發病率不高，UTUC的治療總體上缺乏高級別循證醫學證據，並在大多數情況下需要參照來自下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的治療來進行。因此，UTUC診治水平亟待提高。每年ASCO-GU都會有一定數量的UTUC研究，代表著該領域的國際前沿進展。本文整理2022年ASCO-GU大會的UTUC研究，與讀者一起了解UTUC最新動態。
作者：李思明 盛錫楠 北京大學腫瘤醫院
一、UTUC圍手術期研究進展
POUT研究奠定了含鉑方案術後輔助化療的地位［2］；但圍繞該研究的質疑不斷，其中就包括“UTUC患者根治性腎輸尿管全長切除術（RNU）後腎功能的改變可能限制含鉑方案的應用”，並認為將含鉑方案從RNU術後提至術前、患者腎功能儲備良好的狀態下進行，即新輔助化療（NAC），可能會為UTUC患者帶來更多的獲益。
新輔助化療
目前僅有回顧性研究［3］以及小規模的II期前瞻性臨床研究［4，5］結果提示NAC能給UTUC患者帶來更好的病理緩解率。2020年發表的一項雙臂、2期研究（ECOG 8141）入組了36例高危UTUC患者，6例進入吉西他濱聯合卡鉑治療組，因入組病例數太少而關組；另30例患者進入aMVAC（甲氨蝶呤、長春花鹼、阿黴素、順鉑）方案治療組，獲得14%的病理完全緩解率（pCR），總的病理緩解率（
今年的ASCO-GU大會在Rapid Abstract Session專場口頭報道了一項多中心前瞻性II期新輔助化療臨床研究（NCT01261728）結果。該研究入組高危侷限性UTUC患者，先接受4個週期吉西他濱聯合順鉑（GC方案）新輔助化療，具體用藥為：吉西他濱1000mg/m2 d1，8；順鉑35mg/m2 d1，8；Q3w。化療後12周內進行根治性手術及淋巴結清掃術。主要研究終點是病理緩解率（病理緩解定義為
研究設計
結果顯示：該研究入組了58例可評估患者，均接受了GC方案新輔助化療，有47%的患者完成了全部4週期的化療，42%的患者完成了3個週期化療，最終有57例患者進行了手術。術後病理緩解率為63%，達到了預設的主要研究終點；其中病理pCR率為19%。中位隨訪3。1年。2年及5年的PFS率分別為78%和65%，2年及5年的OS率分別為93%和79%。獲得病理緩解的患者獲得了更好的PFS（p
pCR結果分析
PFS和OS分析
該研究的病理緩解率和pCR率均與ECOG 8141研究相似，但GC方案的臨床實施便利性顯然優於MVAC方案；且當前研究的隨訪時間更長，其相應的生存資料也更有優勢。期待後續的3期研究進一步開展。
此外，在晚期UC中取得成功的抗體藥物偶聯劑（ADC）以及免疫治療等目前已經或正在UC新輔助治療中進行著嘗試，包括與化療的聯合等。欣喜的是，從今年ASCO-GU中公佈的正在進行中的臨床研究專案（TPS）中，我們看到了這些藥物（例如ADC類藥物---EV）也在UTUC患者中進行著新輔助治療的嘗試。希望UTUC的新輔助治療研究也能儘快趕上UBC的步伐，像POUT研究那樣獲得基於UTUC自身的高級別循證醫學證據，而不是處處都需要參照UBC治療。
當然，目前UTUC的NAC也存在其相應的問題，諸如：1. NAC本身或其副反應可能延遲RNU時間，存在疾病進展風險；2. 化療耐藥導致NAC期間出現疾病進展，使患者喪失RNU機會；3. 病理緩解的評估缺乏標準等。因此，當前NCCN指南對於UTUC的新輔助化療僅推薦用於選擇性的患者；相信除非出現基於UTUC的大型3期隨機對照研究結果，否則這樣的推薦可能仍將維持下去。
迴圈腫瘤DNA（ctDNA）檢測與UTUC圍手術期治療決策
2020年ASCO報道的III期IMvigor 010研究針對高危肌層侵犯尿路上皮癌（MIUC）輔助免疫治療在改善無病生存時間（DFS）方面未達到研究終點［6］；但在後續分析發現：ctDNA（+）是患者預後的不利因素，且ctDNA（+）患者更能從免疫治療中獲益。從此，ctDNA研究進入UC研究者的視線。後續開展的IMvigor 011、TOMBOLA、PURE02等輔助/新輔助免疫治療研究紛紛納入前瞻性ctDNA檢測。
本次ASCO-GU中的一項研究（Abstact 543）希望透過檢測ctDNA狀態來區分可能從NAC中獲益的高危UTUC患者。該研究前瞻性收集影像學無轉移的、擬行RNU的、高級別cTa-T2分期的UTUC患者。術前採血，處理血漿並提取ctDNA；用福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）的RNU術後腫瘤標本提取組織基因組DNA。二代測序（NGS）方法進行變異分析，血漿樣本基因突變檢測透過一個NGS Panel進行，比較血漿和體細胞組織突變結果並分析。
該研究最終對收集的15例UTUC患者成功進行了配對腫瘤組織樣本和血漿樣本的NGS分析。腫瘤組織樣本發現TERT啟動子變異（62%）、TP53（38%）、FGFR3（31%）、ERBB2（25%）、ARID1A（19%）和PIK3CA（19%）等變異。配對的血漿ctDNA顯示TERT啟動子（47%）、TP53（30%）、ARID1A（20%）、ERBB2（20%）、FGFR3（20%）和PIK3CA（17%）等基因改變。5名患者（33%）的血漿ctDNA突變與腫瘤樣本檢測的基因型一致。術前可檢測到ctDNA的患者經術後病理證實均為分期較晚（≥pT2或≥pN1）或具有淋巴血管侵犯的患者，該NGS Panel檢測的敏感性為71。4%。而分期較早（pTis、pTa、pT1和pN0）的患者均未檢測到ctDNA突變，檢測特異性為100%。
該結果提示應用特定NGS Panel進行術前前瞻性ctDNA檢測可預測高危UTUC患者，並鑑別出可能從NAC中獲益的患者人群。隨著技術手段的逐漸成熟和最佳化，微創方式獲取血液樣本進行ctDNA檢測是組織檢測的一種有效補充手段，在臨床實踐中具有可期待的未來。同時也期待上文提及的以ctDNA為基礎設計的各項輔助/新輔助免疫治療研究結果的報道。
二、UTUC腫瘤微環境及分子特徵研究進展
UC是高突變負荷（TMB-high）型腫瘤，PD-1單抗也在UC的輔助治療、一線化療後維持以及後線治療研究中取得臨床獲益；但多個亞組分析也發現：免疫治療的獲益主要發生於UBC而非UTUC。與之相佐證的是：既往分子譜系研究發現UTUC歸類於lunimal亞型和T細胞耗竭亞型［7］，認為UTUC可能對免疫治療缺乏敏感性。但是無論是UC分子分型還是UTUC分子分型均未能達成共識。去年ASCO-GU的一項研究採用單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術，發現UTUC的腫瘤免疫微環境（TME）具有顯著的異質性，尤其是高級別UTUC樣本中有更高的鱗癌標誌物表達以及更顯著的巨噬細胞浸潤，提示高級別UTUC仍然有可能從免疫治療當中獲益。
UTUC的分子分型
今年ASCO-GU又報道了一項針對UTUC的轉錄組和TME特徵研究（Abstract 564）。該研究從100例UTUC患者中獲取腫瘤標本進行RNA測序，並基於雜交捕獲分析進行癌症相關基因的深度測序，然後對top-10%的變異基因進行非負矩陣分解聚類（cluster），再利用基因集富集和免疫反褶積分析評估TME差異。
研究確定了5個具有不同生物學特徵的cluster，並發現不同的cluster具有不同的無病生存時間（DFS）（P
這些分子特徵和TME研究的目的在於認識疾病本質，最終指導臨床實踐；現有研究已經做了有益的嘗試，但目前的問題是臨床指導意義有限，主要的原因還在於相關結果特異性不強，也缺乏統一和共識。這也是未來需要解決的關鍵問題。
HER2表達與UTUC
既往諸多研究提示HER2高表達是UC患者的不利預後因素，但相關研究更多關注於膀胱尿路上皮癌，對於UTUC的關注較少。HER2表達在UTUC中的預後意義並不明確。我們團隊透過檢測UTUC患者的HER2表達水平來判斷疾病預後，相關研究結果也於今年的ASCO-GU公佈（Abstract 557）。
該研究納入了130例UTUC患者，針對患者FFPE腫瘤組織採用IHC方法檢測HER2蛋白表達水平，對於HER2 IHC （2+）的患者進一步行NGS檢測其HER2基因複製數（copy number，CN）變異情況，複製數擴增即為CN+，反之為CN-。最終將HER2 IHC 0定義為HER2陰性；IHC 1+以及IHC 2+/CN-定義為HER2低表達；而IHC 2+/CN+以及IHC 3+定義為HER2高表達。分析患者HER2表達水平與疾病預後的關係。
結果顯示HER2 IHC （0）， （+）， （++）及（+++） 的患者比例分別為36。2%、21。5%、31。5%、10。8%；相應的中位總生存時間（OS）分別為27。5個月、48。7個月、67。3個月以及未達到；總體比較差異顯著（p=0。014）。41例HER2 IHC（++）患者中，15例患者完成了HER2基因複製數檢測，1例患者為CN+，其他14例為CN-。最終有47例患者歸入HER2陰性組，42例歸入HER2低表達組，15例歸入HER2高表達組；其相應的中位OS分別為27。5個月、58。0個月和60。0個月，但總體比較無顯著性差異（p=0。184）。單因素分析顯示，性別、年齡分組、根治性手術、組織學變異、pT及pN分期、TNM分期、HER2 IHC評分、輔助治療、初診至轉移的時間間隔、肝轉移以及轉移器官數等因素均與患者的OS相關；而多因素分析提示HER2 IHC表達是獨立預後因素。
UTUC OS分析結果
雖然既往針對HER2的靶向藥物治療在轉移性UC（mUC）中並未能取得臨床獲益，但近年來，以HER2為靶點的抗體藥物偶聯劑（ADC）在UC二線及後線治療中獲得令人矚目的療效，包括國內原研藥RC48，已經在中國上市並於今年批准用於HER2陽性晚期UC的治療。今年ASCO-GU還報道了另一個以靶向HER2的ADC藥物DS8201聯合納武利尤單抗治療化療失敗的HER2表達晚期UC研究，ORR 36.7%；DOR 13.3m, PFS 6.9m，可見HER2表達及相關應用在UC中具有較好的前景。本研究在UTUC中證實了HER2的預後價值，也會給未來UTUC的HER2研究打下良好的基礎。
三、特殊型別UTUC
孤立腎UTUC的手術方式
孤立腎患者再罹患UTUC是一個臨床挑戰。實施RNU意味著患者術後將需要終生透析，無論是生活質量還是預計生存都會受到影響。而如果進行以保腎為目的內鏡下腫瘤切除又可能導致無法切淨的風險。這兩種方式導致的患者生存結局是否存在區別可能是影響手術決策的考量之一。
今年ASCO-GU報道的一項研究（Abstact 477）就嘗試去解答這個問題，以指導臨床決策。該研究利用美國SEER資料篩選出自2017年以來即是孤立腎又罹患UTUC但臨床無淋巴結及遠處轉移的患者（cN0M0）共2108例。診斷UTUC的中位年齡為75。3歲。中位隨訪2。8年。高級別UTUC者1531例（佔比72。6%），其中1336例患者接受了RNU術，195例接受了內鏡下手術。高級別UTUC患者中，RNU和內鏡手術兩組間的5年癌症特異性死亡（CSM）（25。1% vs。 16。1%；p=0。08）和5年OS（41。7% vs。 39。2%；p=0。10）均無顯著區別。如果綜合高級別和低級別UTUC患者一起來看，RNU組（1839例）和內鏡手術組（269例）的CSM和OS仍無顯著差異。但是相比於低級別UTUC患者，高級別UTUC患者的癌症特異性死亡率和總死亡率明顯更高（P值均
該研究提示對於孤立腎罹患UTUC的患者，內鏡下切除不失為一個更好的選擇。
遺傳性UTUC
UTUC是Lynch綜合徵（LS）中常見的幾種惡性腫瘤之一，位於結直腸癌和子宮內膜癌之後排在第3位。LS是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合徵。微衛星不穩定性（MSI）是LS的分子標誌，通常具有錯配修復（MRR）基因的胚系突變。但目前缺乏明確的指南推薦用於鑑定攜帶LS相關胚系突變的遺傳性UTUC患者。
來自美國MSKCC的一項研究（Abstract 523）回顧性選擇了接受過胚系突變NGS檢測的UTUC患者，收集患者所做的超過77個癌症易感基因的NGS檢測結果，並進行前瞻性配對腫瘤-正常基因組圖譜分析。應用免疫組化方法（IHC）檢測MMR蛋白表達（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）來反映患者的錯配修復蛋白狀態。微衛星不穩定性（MSI）狀態透過NGS方法檢測。透過MMR基因中存在胚系致病性或可能致病性變異體（PGV）來判斷LS，並評估臨床診斷和基於腫瘤篩查標準的診斷之間的匹配度。
該研究中共有232例UTUC患者接受了胚系檢測；中位診斷年齡為67歲。70%的患者為男性，43%的患者在65歲之前診斷為UTUC，91%的患者為高級別UTUC，12%為雙側UTUC，11%的患者診斷時即存在轉移，10%和31%的患者分別有LS相關癌症的個人史和家族史。在31例（13%）患者中發現了中等或高外顯率基因中的PGV，其中6例（3%）為BRCA1/2基因，21例（9%）為MMR基因（13個MSH2、4個MSH6、4個MLH1）。在具有MMR PGVs的患者中：有48%的患者初診癌症即為UTUC；94%的患者具有MMR缺陷，67%具有MSI-high狀態。目前的Lynch綜合徵NCCN遺傳轉診標準在識別Lynch綜合徵患者方面具有很高的特異性（100%），但按此標準在當前研究中遺漏了11/21（52%）的UTUC和MMR PGV患者。從而認為UTUC腫瘤都應該進行MMR蛋白和MSI狀態檢測來擴大Lynch綜合徵患者的篩選。
胚系突變分析圖
四、小結
從ASCO-GU報道的各項UC研究內容可以看到，UTUC作為少見腫瘤，其相關研究數量明顯不及UBC，但目前在UBC中開展的各項研究無論是臨床藥物治療還是基礎研究探索，也都在UTUC中陸續開展。ASCO-GU的UTUC臨床研究從去年的POUT輔助研究到今年的新輔助化療研究，體現了整體治療前移的現狀，也面臨著諸多問題需要解決。UC分子分型和免疫表型研究持續熱門，但未來的路還很長。
參考文獻：
［1］ Rouprêt M， Babjuk M， Burger M， et al。 European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma： 2020 Update。 Eur Urol。 2021。 79（1）： 62-79。
［2］ Birtle A， Johnson M， Chester J， et al。 Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma （the POUT trial）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial。 Lancet。 2020。 395（10232）： 1268-1277。
［3］ Leow JJ， Chong YL， Chang SL， Valderrama BP， Powles T， Bellmunt J。 Neoadjuvant and Adjuvant Chemotherapy for Upper Tract Urothelial Carcinoma： A 2020 Systematic Review and Meta-analysis， and Future Perspectives on Systemic Therapy。 Eur Urol。 2021。 79（5）： 635-654。
［4］ Margulis V， Puligandla M， Trabulsi EJ， et al。 Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Extirpative Surgery in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma。 J Urol。 2020。 203（4）： 690-698。
［5］ Rose TL， Harrison MR， Deal AM， et al。 Phase II Study of Gemcitabine and Split-Dose Cisplatin Plus Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer。 J Clin Oncol。 2021。 39（28）： 3140-3148。
［6］ Bellmunt J， Hussain M， Gschwend JE， et al。 Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma （IMvigor010）： a multicentre， open-label， randomised， phase 3 trial。 Lancet Oncol。 2021。 22（4）： 525-537。
［7］ Robinson BD， Vlachostergios PJ， Bhinder B， et al。 Upper tract urothelial carcinoma has a luminal-papillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling。 Nat Commun。 2019。 10（1）： 2977。