病毒性肝炎和糖尿病均為全球性的主要公共衛生問題。據世界衛生組織的新近報告［1］，2015年全球有134萬人死於病毒性肝炎，其中96%為乙型肝炎和丙型肝炎所致。而根據國際糖尿病聯合會的報告［2］，2019年全球約4。63億人患糖尿病，預計到2045年，糖尿病患者會達到7。002億。糖尿病可分為胰島β細胞破壞、胰島素絕對缺乏的1型糖尿病和胰島素抵抗（IR）為主伴胰島素相對缺乏的2型糖尿病（T2DM）。其中T2DM佔糖尿病患者90%以上。近年來，越來越多的研究指出，病毒性肝炎，主要是乙型肝炎和丙型肝炎增加T2DM發病風險［3-4］，而T2DM患者則容易罹患乙型肝炎和丙型肝炎［5-6］，表明乙型肝炎和丙型肝炎與T2DM有著密切的聯絡。因此，現就乙型肝炎、丙型肝炎與T2DM關係的新近研究作一綜述。
1. 乙型肝炎與T2DM
乙型肝炎是否引起T2DM發病曾經是有爭議的問題。近年的Meta分析［7-8］指出，
HBV（乙型肝炎病毒）感染可誘發T2DM或增加T2DM發病風險
。新近的研究［9-10］發現，HBV感染與妊娠糖尿病相關，可增加妊娠糖尿病的發病率。慢性HBV感染合併非酒精性脂肪性肝病患者普遍具有IR［11］。實際上，HBV可透過對胰島素敏感性的影響干擾機體糖穩態的調節。紀冬等［12］報道，HBV前S2蛋白（pre-S2）可下調胰島素受體（INSR）基因啟動子活性，降低INSR的表達，導致胰島素敏感性降低。Barthel等［13］利用表達HBV的肝細胞發現，HBV誘導活化核因子E2相關因子2，引起INSR細胞內滯留，減少細胞表面功能性INSR，提示胰島素結合被弱化，引起胰島素訊號傳導抑制。值得注意的是，HBV反式調節蛋白可能在HBV感染促進T2DM發病上發揮重要作用。Kim等［14］的研究發現，HBV X蛋白（HBx）誘導的胰島素受體底物1（IRS-1）蛋白降解，損傷肝性胰島素訊號傳導，而前列腺六次跨膜蛋白2能與HBx相互作用並降低其穩定性，阻止HBX誘導的IRS-1降解和IR。此外，近年來的研究［15］還發現，HBX干擾宿主細胞PI3K/Akt胰島素訊號通路，不僅導致胰島素訊號轉導受損，而且引起肝細胞糖原合成下降，升高血糖濃度。HBV作用的胰島素訊號途徑相關因子見表 1。
儘管代謝綜合徵（MS）是導致T2DM的重要危險因素，但目前對乙型肝炎與MS關係的研究卻得出不同的結果。Zhou等［21］在上海的一項長達20年隨訪的回顧性佇列研究結果表明，HBV感染與MS發病率呈正相關。但也有研究［22-24］指出，HBV感染與MS發生呈負相關。有學者［25］認為，不同研究人群的納入標準、MS的診斷標準、納入分析的危險因素不同以及較小的研究人群樣本量可導致不同的研究結果。
乙型肝炎一方面促進T2DM發病，而另一方面T2DM患者易於感染HBV。國內研究［26］發現，T2DM患者HBV感染風險顯著增加。這可能與糖尿病導致多種器官功能的破壞，包括內分泌功能的抑制、細胞免疫受損和體液免疫亢進有關。
2. 丙型肝炎與T2DM
大量的研究表明，
HCV感染與T2DM有密切的相關性
。一方面，HCV感染增加T2DM發病率。Younossi等［27］的研究發現，HCV感染增加肝移植後罹患糖尿病風險，提高T2DM發病率。Banks等［28］報道，丙型肝炎患者糖尿病發病率為17。5%，遠高於正常人群的3。3%。新近的研究［24，29］指出，HCV感染與MS和IR呈正相關，是發展為T2DM的重要危險因素。而另一方面，T2DM患者容易感染HCV。Guo等［30］的隨機效應模型分析結果顯示，T2DM患者感染HCV的風險顯著高於非T2DM患者，認為T2DM增加HCV感染的易感性。近年來，對T2DM患者血清HCV分析證實，T2DM患者HCV陽性率顯著高於對照［31］。
越來越多的研究指出，HCV感染導致T2DM的發生發展，一是抑制胰島素訊號通路導致IR。與HBV反式調節蛋白HBx和pre-S2作用於胰島素訊號通路的多個環節相似，HCV核心蛋白（HCV core）和HCV非結構蛋白5A（NS5A）作用於胰島素訊號通路的多個蛋白因子，干擾胰島素訊號轉導（圖 1）。
已有的研究資料表明，
HCV感染對胰島素訊號通路的抑制主要透過HCV core發揮作用
。Banerjee等［32］報道，HCV core在肝細胞中增加IRS-1/IRS-2的絲氨酸氨基酸磷酸化，從而防止其與胰島素受體締合，並阻止AKT的下游活化。Kawaguchi等［33］發現，HCV core還可以上調細胞因子訊號傳導抑制因子3（SOCS3），導致IRS-1/IRS-2降解，阻止它與胰島素受體相互作用並防止AKT磷酸化，其結果是胰島素水平降低和肝IR的補償性增強。此外，NS5A可增加肝細胞中IRS-1的絲氨酸磷酸化，從而導致其降解並損害下游Akt訊號傳導而導致IR［34］。二是過度產生炎性細胞因子促進IR。研究［35］表明，HCV感染者血液中IL-17和TNFα水平高於非糖尿病患者。Lemoine等［36］對133例HCV感染者進行研究發現，血清TNFα水平與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）值呈正相關。Shintani等［37］在轉基因小鼠中發現HCV core的表達引起TNFα的分泌增加，導致胰島素敏感性降低，而注射抗TNFα抗體可以使胰島素敏感性恢復正常。三是下調GLUT2的細胞表達，從而抑制葡萄糖攝取［38］。四是誘導氧化應激反應促進IR。Das等［39］報道，T2DM患者氧化應激標誌物丙二醛水平明顯高於非糖尿病患者，丙二醛與HOMA-IR呈正相關。Deng等［40］研究發現，HCV感染透過增加線粒體活性氧（ROS）生成誘導c-Jun氨基末端激酶（JNK）活化，導致FoxO1磷酸化，從而誘導IR發生。HCV的NS5A可刺激NADPH氧化酶1和4以及細胞色素P450的表達，增加ROS的生成［41］。實際上，T2DM和丙型肝炎患者的ROS水平都較高［42-43］。而高水平的ROS可促進IR。表 2概括了HCV作用於胰島素訊號途徑相關因子。
3. HBV/HCV合併感染與T2DM
Choi等［45］使用佇列方法研究HBV、HCV和HBV/HCV合併感染者的糖尿病發展與非感染參與者的關聯性，用競爭風險迴歸模型估計糖尿病發展的累積發病率和風險比，發現合併感染組中糖尿病的累積發病率、發病率密度和風險比最高，其次是HCV、HBV和非感染組。Chen等［46］的研究發現，HBV/HCV合併感染人群體脂百分比增加。鑑於肥胖誘導IR，這種HBV/HCV合併感染導致的體脂增加提示其與IR之間存在關聯。新近的研究［47］表明，HBV/HCV合併感染者血糖水平和T2DM的發病風險明顯高於HBV和HCV單一感染者。
4. 結語
乙型肝炎和丙型肝炎與T2DM密切相關。HBV和HCV感染增加T2DM發病風險，實際上乙型肝炎和丙型肝炎患者人群T2DM發病率上升。而T2DM患者容易感染HBV和HCV。抑制胰島素訊號通路是HBV和HCV感染引發T2DM的主要發病機制。此外，HCV感染引起的炎性細胞因子過度生成和誘導氧化應激反應促進IR，也是發病的重要原因。近年來，大量的研究指出肝炎病毒可感染肝外組織［48-49］，而HBV對胰腺的感染可影響胰島β細胞的功能［50］，這是否是肝炎病毒感染導致T2DM的一種發病機制有待進一步的研究證實。
參考文獻：
［1］World Health Organization。 Global hepatitis report， 2017［EB/OL］。 ［2020-11-10］。 https：//www。who。int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en/externalicon。
［2］International Diabetes Federation。 Diabetes Atlas。 9th Edition。 2019［EB/OL］。 ［2020-11-10］。 https：//diabetesatlas。org/data/en/world/International。
［3］FABIANI S， FALLAHI P， FERRARI SM， et al。 Hepatitis C virus infection and development of type 2 diabetes mellitus： Systematic review and meta-analysis of the literature［J］。 Rev Endocr Metab Disord， 2018， 19（4）： 405-420。 DOI： 10。1007/s11154-017-9440-1。
［4］HONG YS， CHANG Y， RYU S， et al。 Hepatitis B and C virus infection and diabetes mellitus： A cohort study［J］。 Sci Rep， 2017， 7（1）： 4606。 DOI： 10。1038/s41598-017-04206-6。
［5］HAN BF， YUAN QL， LIU J， et al。 The risk of hepatitis B virus infection in people with diabetes mellitus： A meta-analysis［J］。 Chin J Prevent Med， 2018， 52（7）： 748-752。 DOI： 10。3760/cma。j。issn。0253-9624。2018。07。013。
韓冰峰， 袁千里， 劉姜， 等。 糖尿病患者感染HBV風險的Meta分析［J］。 中華預防醫學雜誌， 2018， 52（7）： 748-752。 DOI： 10。3760/cma。j。issn。0253-9624。2018。07。013。
［6］SINGH KK， PANDA SK， SHALIMAR， et al。 Patients with diabetes mellitus are prone to develop severe hepatitis and liver failure due to hepatitis virus infection［J］。 J Clin Exp Hepatol， 2013， 3（4）： 275-280。 DOI： 10。1016/j。jceh。2013。11。003。
［7］ZHANG J， SHEN Y， CAI H， et al。 Hepatitis B virus infection status and risk of type 2 diabetes mellitus： A meta-analysis［J］。 Hepatol Res， 2015， 45（11）： 1100-1109。 DOI： 10。1111/hepr。12481。
［8］CAI C， ZENG J， WU H， et al。 Association between hepatitis B virus infection and diabetes mellitus： A meta-analysis［J］。 Exp Ther Med， 2015， 10（2）： 693-698。 DOI： 10。3892/etm。2015。2537。
［9］WU D。 Correlation of viral load of hepatitis B with the gestation period and the development of diabetes mellitus［J］。 Saudi J Biol Sci， 2019， 26（8）： 2022-2025。 DOI： 10。1016/j。sjbs。2019。08。009。
［10］GILES ML， DAVEY MA， WALLACE EM。 Chronic hepatitis B infection and the risk of gestational diabetes： A cross-sectional study［J］。 BJOG， 2020， 127（9）： 1147-1152。 DOI： 10。1111/1471-0528。16217。
［11］YE J， HU X， WU T， et al。 Insulin resistance exhibits varied metabolic abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease， chronic hepatitis B and the combination of the two： A cross-sectional study［J］。 Diabetol Metab Syndr， 2019， 11： 45。 DOI： 10。1186/s13098-019-0440-z。
［12］JI D， HAN P， ZHANG J， et al。 Down-regulating effect of hepatitis B virus pre-S2 protein upon insulin receptor gene promoter［J］。 Chin J Prevent Med， 2009， 89（43）： 3069-3073。 DOI： 10。3760/cma。j。issn。0376-2491。2009。43。013。
紀冬， 韓萍， 張健， 等。 乙型肝炎病毒前S2蛋白下調胰島素受體啟動子的研究［J］。 中華醫學雜誌， 2009， 89（43）： 3069-3073。 DOI： 10。3760/cma。j。issn。0376-2491。2009。43。013。
［13］BARTHEL SR， MEDVEDEV R， HEINRICH T， et al。 Hepatitis B virus inhibits insulin receptor signaling and impairs liver regeneration via intracellular retention of the insulin receptor［J］。 Cell Mol Life Sci， 2016， 73（21）： 4121-4140。 DOI： 10。1007/s00018-016-2259-1。
［14］KIM HY， CHO HK， YOO SK， et al。 Hepatic STAMP2 decreases hepatitis B virus X protein-associated metabolic deregulation［J］。 Exp Mol Med， 2012， 44（10）： 622-632。 DOI： 10。3858/emm。2012。44。10。071。
［15］RAWAT S， BOUCHARD MJ。 The hepatitis B virus （HBV） HBx protein activates AKT to simultaneously regulate HBV replication and hepatocyte survival［J］。 J Virol， 2015， 89（2）： 999-1012。 DOI： 10。1128/JVI。02440-14。
［16］CHUNG W， KIM M， de la MONTE S， et al。 Activation of signal transduction pathways during hepatic oncogenesis［J］。 Cancer Lett， 2016， 370（1）： 1-9。 DOI： 10。1016/j。canlet。2015。09。016。
［17］ZHU M， GUO J， LI W， et al。 HBx induced AFP receptor expressed to activate PI3K/AKT signal to promote expression of Src in liver cells and hepatoma cells［J］。 BMC Cancer， 2015， 15： 362。 DOI： 10。1186/s12885-015-1384-9。
［18］KHATTAR E， MUKHERJI A， KUMAR V。 Akt augments the oncogenic potential of the HBx protein of hepatitis B virus by phosphorylation［J］。 FEBS J， 2012， 279（7）： 1220-1230。 DOI： 10。1111/j。1742-4658。2012。08514。x。
［19］PIRACHA ZZ， KWON H， SAEED U， et al。 Sirtuin 2 isoform 1 enhances hepatitis B virus RNA transcription and DNA synthesis through the AKT/GSK-3β/β-catenin signaling pathway［J］。 J Virol， 2018， 92（21）： e00955-18。 DOI： 10。1128/JVI。00955-18。
［20］LI C， LIN C， CONG X， et al。 PDK1-WNK1 signaling is affected by HBx and involved in the viability and metastasis of hepatic cells［J］。 Oncol Lett， 2018， 15（4）： 5940-5946。 DOI： 10。3892/ol。2018。8001。
［21］ZHOU Y， CUI Y， DENG H， et al。 Association between hepatitis B virus infection and metabolic syndrome： A retrospective cohort study in Shanghai， China［J］。 BMC Public Health， 2014， 14： 516。 DOI： 10。1186/1471-2458-14-516。
［22］LI Y， ZHAO Y， WU J。 Serum HBV surface antigen positivity is associated with low prevalence of metabolic syndrome： A meta-analysis［J］。 PLoS One， 2017， 12（5）： e0177713。 DOI： 10。1371/journal。pone。0177713。
［23］KUO YH， KEE KM， WANG JH， et al。 Association between chronic viral hepatitis and metabolic syndrome in southern Taiwan： A large population-based study［J］。 Aliment Pharmacol Ther， 2018， 48（9）： 993-1002。 DOI： 10。1111/apt。14960。
［24］WANG CC， CHENG PN， KAO JH。 Systematic review： Chronic viral hepatitis and metabolic derangement［J］。 Aliment Pharmacol Ther， 2020， 51（2）： 216-230。 DOI： 10。1111/apt。15575。
［25］LIU J， SHI JP。 Diagnosis and treatment of hepatitis B virus infection complicated by metabolic syndrome［J］。 J Clin Hepatol， 2016， 32（11）： 2039-2042。 DOI： 10。3969/j。issn。1001-5256。2016。11。004。
劉靜， 施軍平。 HBV感染合併代謝綜合徵的診治［J］。 臨床肝膽病雜誌， 2016， 32（11）： 2039-2042。 DOI： 10。3969/j。issn。1001-5256。2016。11。004。
［26］ZHANG X， ZHU X， JI Y， et al。 Increased risk of hepatitis B virus infection amongst individuals with diabetes mellitus［J］。 Biosci Rep， 2019， 39（3）： BSR20181715。 DOI： 10。1042/BSR20181715。
［27］YOUNOSSI Z， STEPANOVA M， SAAB S， et al。 The association of hepatitis C virus infection and post-liver transplant diabetes： Data from 17： BSR20181715000 HCV-infected transplant recipients［J］。 Aliment Pharmacol Ther， 2015， 41（2）： 209-217。 DOI： 10。1111/apt。13027。
［28］BANKS DE， BOGLER Y， BHUKET T， et al。 Significant disparities in risks of diabetes mellitus and metabolic syndrome among chronic hepatitis C virus patients in the U。 S［J］。 Diabetes Metab Syndr， 2017， 11 Suppl 1： s153-s158。 DOI： 10。1016/j。dsx。2016。12。025。
［29］CHEN Y， JI H， SHAO J， et al。 Different hepatitis C virus infection statuses show a significant risk of developing type 2 diabetes mellitus： A network meta-analysis［J］。 Dig Dis Sci， 2020， 65（7）： 1940-1950。 DOI： 10。1007/s10620-019-05918-7。
［30］GUO X， JIN M， YANG M， et al。 Type 2 diabetes mellitus and the risk of hepatitis C virus infection： A systematic review［J］。 Sci Rep， 2013， 3： 2981。 DOI： 10。1038/srep02981。
［31］GEBREKRISTOS G， TEWELDEMEDHIN M， HAGOS L， et al。 Hepatitis C virus infections and associated risk factors in patients with diabetes mellitus； case control study in North West Tigray， Ethiopia［J］。 BMC Res Notes， 2018， 11（1）： 873。 DOI： 10。1186/s13104-018-3983-4。
［32］BANERJEE S， SAITO K， AIT-GOUGHOULTE M， et al。 Hepatitis C virus core protein upregulates serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and impairs the downstream akt/protein kinase B signaling pathway for insulin resistance［J］。 J Virol， 2008， 82（6）： 2606-2612。 DOI： 10。1128/JVI。01672-07。
［33］KAWAGUCHI T， YOSHIDA T， HARADA M， et al。 Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3［J］。 Am J Pathol， 2004， 165（5）： 1499-1508。 DOI： 10。1016/S0002-9440（10）63408-6。
［34］PARVAIZ F， MANZOOR S， IQBAL J， et al。 Hepatitis C virus NS5A promotes insulin resistance through IRS-1 serine phosphorylation and increased gluconeogenesis［J］。 World J Gastroenterol， 2015， 21（43）： 12361-12369。 DOI： 10。3748/wjg。v21。i43。12361。
［35］HETTA HF， ELKADY A， MORSY KH， et al。 Serum level of IL17a among cirrhotic hepatitis C virus infected patients with incidence of diabetes mellitus［J］。 Egypt J Immunol， 2017， 24（1）： 79-88。 http：//europepmc。org/abstract/MED/29120580
［36］LEMOINE M， CHEVALIEZ S， BASTARD JP， et al。 Association between IL28B polymorphism， TNFα and biomarkers of insulin resistance in chronic hepatitis C-related insulin resistance［J］。 J Viral Hepat， 2015， 22（11）： 890-896。 DOI： 10。1111/jvh。12408。
［37］SHINTANI Y， FUJIE H， MIYOSHI H， et al。 Hepatitis C virus infection and diabetes： Direct involvement of the virus in the development of insulin resistance［J］。 Gastroenterology， 2004， 126（3）： 840-848。 DOI： 10。1053/j。gastro。2003。11。056。
［38］KASAI D， ADACHI T， DENG L， et al。 HCV replication suppresses cellular glucose uptake through down-regulation of cell surface expression of glucose transporters［J］。 J Hepatol， 2009， 50（5）： 883-894。 DOI： 10。1016/j。jhep。2008。12。029。
［39］DAS P， BISWAS S， MUKHERJEE S， et al。 Association of oxidative stress and obesity with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus［J］。 Mymensingh Med J， 2016， 25（1）： 148-152。 http：//www。ncbi。nlm。nih。gov/pubmed/26931265
［40］DENG L， SHOJI I， OGAWA W， et al。 Hepatitis C virus infection promotes hepatic gluconeogenesis through an NS5A-mediated， FoxO1-dependent pathway［J］。 J Virol， 2011， 85（17）： 8556-8568。 DOI： 10。1128/JVI。00146-11。
［41］SMIRNOVA OA， IVANOVA ON， BARTOSCH B， et al。 Hepatitis C virus NS5A protein triggers oxidative stress by inducing NADPH oxidases 1 and 4 and cytochrome P450 2E1［J］。 Oxid Med Cell Longev， 2016， 2016： 8341937。 DOI： 10。1155/2016/8341937。
［42］YANG Y， WANG Y， KONG Y， et al。 Carnosine prevents type 2 diabetes-induced osteoarthritis through the ROS/NF-κB pathway［J］。 Front Pharmacol， 2018， 9： 598。 DOI： 10。3389/fphar。2018。00598。
［43］ANTICOLI S， AMATORE D， MATARRESE P， et al。 Erratum to “Counteraction of HCV-induced oxidative stress concurs to establish chronic infection in liver cell cultures”［J］。 Oxid Med Cell Longev， 2019， 2019： 3712969。 DOI： 10。1155/2019/3712969。
［44］SHOJI I， DENG L， MATSUI C， et al。 Hepatitis C virus-induced glucose metabolic disorder［J］。 Uirusu， 2015， 65（2）： 263-268。 DOI： 10。2222/jsv。65。263。
［45］CHOI HY， KIM Y， CHO H， et al。 Risk of diabetes in viral hepatitis B or C patients compared to that in noninfected individuals in Korea， 2002-2013： A population-based cohort study［J］。 J Viral Hepat， 2018， 25（3）： 272-280。 DOI： 10。1111/jvh。12815。
［46］CHEN YY， FANG WH， WANG CC， et al。 Increased body fat percentage in patients with hepatitis B and C virus infection［J］。 PLoS One， 2018， 13（7）： e0200164。 DOI： 10。1371/journal。pone。0200164。
［47］LIN PY， CHEN SC， LO TC， et al。 Dual infection with hepatitis B virus and hepatitis C virus correlated with type 2 diabetes mellitus［J］。 Exp Clin Endocrinol Diabetes， 2020， 128（1）： 38-42。 DOI： 10。1055/a-0794-6135
［48］JIN Y， GAO H， CHEN H， et al。 Identification and impact of hepatitis B virus DNA and antigens in pancreatic cancer tissues and adjacent non-cancerous tissues［J］。 Cancer Lett， 2013， 335（2）： 447-454。 DOI： 10。1016/j。canlet。2013。03。001。
［49］SHIKE H， KADRY Z， IMAMURA-KAWASAWA Y， et al。 Hepatitis C virus （HCV） RNA level in plasma and kidney tissue in HCV antibody-positive donors： Quantitative comparison［J］。 Clin Transplant， 2018， 32（9）： e13358。 DOI： 10。1111/ctr。13358。
［50］GUO CH， SUN TT， WENG XD， et al。 The investigation of glucose metabolism and insulin secretion in subjects of chronic hepatitis B with cirrhosis［J］。 Int J Clin Exp Pathol， 2015， 8（10）： 13381-13386。 http：//europepmc。org/abstract/MED/26722544
引證本文
覃超梅， 劉永明， 蘇何玲。 乙型肝炎和丙型肝炎與2型糖尿病的關係［J］。 臨床肝膽病雜誌， 2021， 37（4）： 921-924。
作者：臨床肝膽病雜誌