一歲小女孩住院4天，總共花費553639。2元，其中包括一支價格為55萬元的

“諾西那生鈉”

注射液。近日，一張西安交通大學附屬第二醫院的收費票據在網上熱傳，罕見病

脊髓性肌萎縮症（SMA）

及其靶向治療藥物

諾西那生鈉

由此成為公眾關注的熱點。

SMA是一種遺傳性的運動神經元疾病，發病率大約為萬分之一，病發導致肌無力、肌萎縮。嬰幼兒期發病的患兒，很大機率無法活到2歲。因此，SMA也被稱為2歲以下嬰幼兒的“

頭號遺傳病殺手

”。

眾多科學家為診斷並治療SMA做出了卓絕的努力，其中冷泉港實驗室癌症中心研究副主任

阿德里安·克雷納（Adrian Krainer）

有突出貢獻。克雷納研究了與SMA有關的兩個基因

SMN1（Survival of Motor Neurons）和SMN2

，並設計了一種巧妙的策略，透過促進姐妹基因SMN2的適當拼接來挽救SMN1突變引起的蛋白質缺失。在此基礎上，他與藥物學家

弗蘭克·本奈特（Frank Bennet）

合作，研發了首個SMA特效藥諾西那生鈉，並因此獲得

2019年生命科學突破獎

、

2021年沃爾夫醫學獎

等重要獎項。

克雷納已受邀參加即將於11月初在上海召開的

第四屆世界頂尖科學家論壇（WLF）

，分享SMA等基因疾病的最新研究進展。我們提前摘編有關SMA研究的部分內容，以饗讀者。

如果您有任何關於SMA的問題，也可以在本推送下

留言

，我們將挑選具有科學價值的問題，

向克雷納提問

。

SMA也會影響成年人

儘管被稱為2歲以下嬰幼兒的“頭號遺傳病殺手”，但SMA的同樣會影響成年人。克雷納介紹說，SMA是一種可致命的運動神經元疾病，主要影響嬰幼兒；但也有可能

延遲發病

，在青少年甚至成年後出現症狀，但相對較溫和。

SMA是一種

常染色體隱性遺傳

的孟德爾病，1995年確定了相關基因。大約4年後，研究發現該病與

基因剪接缺陷

有關。在1999年美國國立衛生研究院舉辦的SMA研討會上，克雷納首次聽說了SMA。由此，一直從事RNA剪接研究的克雷納實驗室開始將其作為課題，研究基因相關的病理，及其與疾病發作的關係。

有兩個基因，SMN1和SMN2與SMA密切相關。患者的SMN1通常會

缺失或有缺陷

；SMN2則起到

備份

的作用——它可以表達正確的蛋白質，但由於轉錄物所經歷的剪接型別，其表達量相當低。

克雷納團隊嘗試描述這個過程。在這兩個基因之間，幾乎沒有

核苷酸差異

，但在外顯子中存在剪接效率低下的差異。克雷納團隊重點研究了核苷酸，以及多重因素作用下，轉錄識別的究竟是什麼。

經過數年的研究，克雷納團隊著手

修正SMN2的RNA剪接

，以產生更高水平的功能蛋白。這成為諾西那生鈉的研發基礎。

Adrian Krainer在實驗室圖|冷泉港實驗室

透過修正RNA拼接治療SMA

據克雷納介紹，諾西那生鈉是一種被稱為

Adrian Krainer在實驗室 圖 | 冷泉港實驗室

的藥物，它們有不同的形式或“口味”。它們是合成的單鏈短核酸，經過化學修飾，可以設計用於。

它們透過鹼基配對相互作用鎖定RNA，因此它們可以精確靶向：如果化學物質的設計方式使得雙鏈體被內源性RNase H酶識別，它們就會破壞對應的RNA靶標。

2004年開始，克雷納和本奈特合作，使用不同型別的寡核苷酸設計，使藥物主要透過與SMN2的特異結合，

阻斷沉默子蛋白對SMN2剪接的抑制

，啟用SMN2剪接並

翻譯出正常量的SMN蛋白

，從而達到治療SMA的效果。

克雷納回顧說，2000年前後，實驗室開始從事SMA的研究工作；反義篩選始於2004年，並在2008年發表了

SPINRAZA

（諾西那生鈉的商品名）的論文。克雷納特別提到，來自中國的博士後

華益民

（現任南京師範大學生命科學學院特聘教授）在其中起到了重要作用，做了幾乎所有的早期工作，尤其是關鍵的臨床前實驗。

之後經過數年在多國開展的臨床試驗，諾西那生鈉於2016年首次在美國獲批，是全球首個SMA精準靶向治療藥物；2019年，諾西那生鈉注射液在中國上市。

Adrian Krainer圖|冷泉港實驗室