導讀

神經系統遺傳性疾病種類繁多，表型複雜，絕大多數無法治癒。近年來，隨著RNA干擾、反義寡核苷酸封閉、腺相關病毒（AAV）感染、基因編輯等分子生物學技術不斷髮展，基因治療在神經遺傳病中日益展現出廣闊的應用前景。其中以脊髓性肌萎縮症（SMA）為代表的神經系統遺傳性疾病，近30年來取得了突破性的進展，尤其是在基因治療方面。因此，

醫脈通特別邀請到首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心的王偉教授基於當前神經系統遺傳性疾病基因治療的大背景，為我們具體聊一聊SMA的藥物治療。

醫脈通：目前大多數用於神經系統遺傳性疾病的藥物是對症治療，未能從根本上解決疾病進展的問題；而基因療法則為實現這一目標帶來希望。所以想請您談一談以SMA為代表的神經系統遺傳性疾病在臨床治療中應考慮哪些疾病因素？

王偉教授

脊髓性肌萎縮症（SMA）屬於神經系統遺傳性疾病，臨床發病率相對較低，也屬於罕見病的範疇。目前除了神經科或兒科醫生外，其他的人可能對這個疾病的瞭解度不高。SMA主要是由於患者SMN1基因的缺失或突變，導致全身功能性運動神經元存活基因（SMN）蛋白表達不足，進而影響患者的運動、呼吸、吞嚥以及脾臟、心臟、胰腺等多器官，甚至威脅生存。因此，整體來說，

SMA是一種危及全身多器官、可致殘致死的罕見神經系統遺傳疾病。

對於任何疾病來說，對因治療是根本的治療方法

：

SMA疾病本質是由於患者缺乏功能正常的SMN1基因，無法表達足量SMN蛋白，導致運動神經元選擇性丟失。因此，

中樞神經系統（CNS）的治療，對改變疾病程序是有重要意義的。

具體來說，SMA 患者存在SMN1缺失或突變，而SMN2基因的7號內含子上存在一段內含子剪接沉默子N1序列，mRNA轉錄通常發生選擇性剪接，跳過7號外顯子，只能產生低水平的全長mRNA，無法產生足夠的SMN蛋白，其複製數與疾病嚴重程度成反比。因此，

重新匯入外源SMN1基因和調控內源SMN2基因表達，是提高SMN蛋白主要的對因治療方向。

SMA是一種全身性、多系統的疾病，因此對症治療也不容忽視：

SMA小鼠皮下給藥模型研究，以及在臨床患者中觀察到的心血管系統、骨骼系統、消化系統缺陷等非中樞神經系統病理表型均提示，SMN 蛋白在外周組織中也具有關鍵作用。因此，為了取得長期、積極的結局，

除了CNS外，全身治療也非常重要。

此外，運動神經元損傷、肌無力和運動功能障礙也是所有SMA 患者的共同特徵，所以，

針對神經保護、肌肉力量和運動功能的對症治療也可緩解SMA疾病症狀

。

醫脈通：近年來，基因治療在神經系統遺傳性疾病中展現出廣闊的應用前景。今年在SMA領域，中國也獲批上市了一個直接靶向RNA的小分子口服藥物—利司撲蘭。請您從神經系統遺傳疾病基因治療的角度來聊一聊這個藥物上市的意義。

王偉教授

神經系統遺傳性疾病表型複雜，除了少數幾種單基因神經遺傳病可透過藥物改善症狀外，絕大多數無法治癒。但是近年來，隨著RNA干擾、基因編輯等各種分子生物學技術不斷髮展，基因治療在神經系統遺傳性疾病中展現出了良好的應用前景。根據基因治療的目的和效果不同，基因治療的策略大致可分為基因增補、外顯子跳躍、增強剪接、動態突變修正、毒性表達產物清除等幾個方面：

（1）SMA是靶向RNA剪接的完美候選物件：

SMA是最常見的遺傳性神經肌肉疾病之一。SMA的主要病因是低水平的存活SMN蛋白，它是由SMN1基因編碼的。在RNA切片過程中，RNA可能有多個剪接異構體。人類攜帶兩種普遍表達的同源SMN1和SMN2基因。

目前SMA的治療方法是透過提高SMN蛋白水平來發揮作用。這可以透過改變SMN2的剪接過程來增加外顯子7的包含或透過重新表達SMN1來實現

。

雖然SMN1基因的缺失是疾病的根本原因，但SMN2基因是SMA的主要疾病修飾基因。

（2）利司撲蘭是一種作用於SMN2基因剪接過程的口服小分子藥物，且是首個在中國獲批治療SMA疾病的小分子SMN2基因的剪接修飾劑，該藥物臨床研究結果優異，安全性良好

：

該藥物特異性調節SMN2基因前體mRNA剪接，口服使用，可有效穿透血腦屏障。不僅靶向作用於中樞，且同時分佈外周組織，持續穩定地增加全身功能性SMN蛋白水平，從而使各年齡段及各分型SMA患者均有獲益，包括運動里程碑的進步，多系統功能的改善（運動，呼吸，吞嚥等），生存率和生存質量的提高。

利司撲蘭獲批的兩項關鍵研究，包括在1~7月齡1型SMA嬰兒中開展的FIREFISH研究，以及在2~25歲的2型與3型SMA患者中開展的SUNFISH研究

，均是高水平的全球多中心臨床研究。兩項研究透過科學嚴謹的試驗設計，

一致證實了不同年齡段和不同分型的SMA患者接受利司撲蘭口服治療後均可獲得運動功能持續改善，且治療安全性好，為SMA的精準治療再添力證

。不僅開啟了SMA口服治療新篇章，也為其他罕見病精準診療的探索做出了很好的示範。

醫脈通：這款靶向RNA的小分子口服藥物的獲批上市，對未來SMA藥物乃至其他遺傳基因藥物的研究有何啟示？

王偉教授

利司撲蘭——這款靶向RNA的小分子口服藥物的獲批上市，可以說是一個劃時代的進步：

首先，

利司撲蘭是一個口服藥物， 並能夠非常好地透過血腦屏障進入到中樞神經系統，從而對中樞神經系統起到一個基因修飾作用，這是一個跨時代的進步。

全球其他上市獲批治療SMA的藥物，一個為反義寡核苷酸藥物，另一個為基於腺相關病毒9型載體介導的基因治療藥物。

利司撲蘭是口服小分子藥物，透過特異性地對SMN2基因進行剪接修飾，增加功能性SMN蛋白水平。能夠穿透血腦屏障，均勻分佈於中樞和外周，提高中樞和外周SMN蛋白水平。

其次，小分子選擇性靶向RNA療法的藥物機制很有吸引力：

酶、受體和離子通道都是蛋白質藥物靶點，整個製藥行業都是由蛋白質調節劑建立起來的。然而，當下我們在靶向RNA治療方面缺乏經驗。既往用小分子選擇性靶向RNA的概念被認為是一個巨大的科學挑戰，但RNA作為治療靶點實際上很有吸引力

。利司撲蘭是全球首個且唯一獲批治療SMA疾病的小分子SMN2基因的剪接修飾劑，該藥物已被證明具有良好的生物利用度進入CNS和外周組織。

利司撲蘭的上市——靶向RNA的小分子基因修飾療法——不僅是SMA藥物研究發現的一個重要里程碑，也是遺傳類疾病基因治療新的突破與進展。

隨著合法的概念驗證（PoC）的出現，越來越多以RNA為靶點的小分子藥物肯定會隨之而來，這將大大提升臨床藥物研究學者的信心，攻克更多尚未攻克的新的藥物靶點。

王偉 教授

首都醫科大學宣武醫院

神經病學博士，博士後，副主任醫師

工作單位：首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心

中國醫師協會痴呆與認知障礙委員會委員

專業特長：長期從事痴呆與輕度認知障礙的臨床和基礎科研工作，對各種型別痴呆以及其他痴呆相關的神經系統變性病具有豐富臨床經驗；同時擅長神經內科疾病帕金森病、癲癇和腦血管疾病的診治。

作為專案負責人承擔了省部級課題3項，參與國自然和北京市基金多項，發表科研論文20餘篇，其中包括SCI收錄論文12篇。作為學術秘書參與了《神經病學》第八版教材的的編寫工作。