肥胖是慢性疾病，導致多種疾病發生，如糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、腫瘤等，影響患者的健康和生活質量。長期能量攝入超過能量消耗造成脂肪累積是肥胖發生的根本原因，減少能量攝入或促進能量消耗是防治肥胖的策略。然而，迄今為止，臨床應用的減肥藥物多透過抑制食慾而實現減重，因作用於中樞可產生諸多不良反應，難以滿足臨床減重需求。促進能量消耗是實現減重的另一理想策略，而目前臨床尚無相關藥物，是代謝領域的研究熱點。

飲食減肥法是常用的減肥模式，如卡路里限制飲食（Caloric restriction，CR）、間歇性輕斷食（Intermittent fasting，IF）。間歇性輕斷食根據禁食時間，可分為每天限制時間飲食、1：1飲食（進食一天、飢餓一天）、5：2飲食（進食5天、飢餓2天）等。近期研究發現，間歇性輕斷食能提高能量消耗、改善肥胖；臨床研究也證實該方法能降低肥胖人群的體重。因此，全面解析IF抑制肥胖的分子機制對新減肥藥物的開發具有重要指示作用。機體各器官間的相互作用對維持機體代謝平衡至關重要，而器官之間的相互作用是否在間歇性輕斷食的減重作用中發揮作用尚不清楚。

近日，中國科學院動物研究所研究員金萬洙團隊和復旦大學附屬華山醫院合作，在Advanced Science上，發表研究論文Hepatokine pregnancy zone protein governs the diet-induced thermogenesis through activating brown adipose tissue。該研究篩選飲食誘導的肝臟分泌蛋白，鑑定並驗證了妊娠區帶蛋白（Pregnancy zone protein，PZP）有助於小鼠抵抗高脂飲食引起的肥胖。

PZP是肝臟特異性高分泌蛋白，屬於α2M家族蛋白。既往研究發現，在妊娠、老年痴呆等狀態下，該蛋白丰度波動較大，而其生理功能並不清晰。研究顯示，在小鼠和人體內，肥胖個體的血清及肝臟PZP蛋白水平低於正常體重的個體；而進食狀態下，小鼠與人體的血清和肝臟中PZP蛋白增加，提示PZP蛋白或參與進食後機體代謝的調控。

科研人員在PZP蛋白的功能缺失實驗中發現，在正常高脂飲食條件下，PZP缺失不影響小鼠體重；而在高脂飼料聯合間歇性輕斷食的條件下，PZP缺失導致小鼠體重顯著增加。PZP缺失小鼠並沒有吃的更多或運動減少，但其進食後的體溫和能耗降低，這提示PZP對體重的調控與抑制食慾、減少運動無關，而與促進能量消耗相關。而作為肝臟的分泌蛋白，PZP促進能量消耗的分子機制是什麼？

棕色脂肪是具有產熱、耗能作用的特殊脂肪組織，該組織的UCP1蛋白可將物質分解產生的高能質子運輸進入線粒體基質，進而解偶聯電子傳遞與ATP合成的能量轉換路徑，使得化學能以熱能的形式釋放。進一步研究發現，PZP缺失小鼠體內的UCP1蛋白丰度顯著降低，因而其棕色脂肪耗能降低，導致體重增加。結果表明，肝臟分泌的PZP蛋白可啟用BAT產熱，在間歇性輕斷食誘導的減重中具有重要作用。

為進一步解析PZP調控能量代謝的分子機制，研究團隊在細胞裡共表達BAT cDNA文庫和PZP蛋白，結合免疫共沉澱和蛋白質譜技術，鑑定出BAT中GRP78蛋白是PZP的受體。GRP78蛋白是內質網蛋白。研究發現，在IF狀態下，BAT中的GRP78蛋白特異性轉位到細胞膜，結合來自肝臟分泌的PZP蛋白，從而完成跨器官的訊號交流轉導，啟用BAT中的p38 MAPK-ATF2訊號通路促進UCP1的表達，從而增加脂肪組織產熱，減輕肥胖並改善相關代謝紊亂。

在間歇性輕斷食條件下，給予外源性PZP蛋白可降低野生型小鼠的體重增長，但對UCP1缺失小鼠的體重無影響，說明PZP蛋白對代謝的調控依賴於UCP1蛋白，並提示在一定的代謝狀態下，補給外源PZP蛋白具有減輕肥胖的作用。給已經肥胖的PZP缺失小鼠注射PZP蛋白可顯著減輕其體重，而注射對照蛋白的小鼠即使在IF策略下體重也無變化。研究進一步顯示，PZP蛋白具有減重的作用，暗示了間歇性斷食的飲食方案中，部分人群減重效果不明顯的一個可能原因是該人群中PZP蛋白表達丰度相對較低。

研究表明，在飲食誘導下，肝臟分泌的PZP蛋白可與棕色脂肪組織上的GRP78受體相結合，啟用p38 MAPK-ATF2-UCP1訊號通路而促進棕色脂肪產熱，改善肥胖以及相關代謝紊亂，揭示了間歇性飲食條件下肝臟與棕色脂肪之間相互作用的分子機制，為以調控產熱為靶點而防治肥胖提供了重要依據，有望實現臨床轉化，為治療減重提供新策略。

研究工作得到國家自然科學基金重點專案、國家重點研發計劃及中國博士後科學基金特別資助的支援。