美國醫療服務機構和生元國際瞭解到，當一個肥胖的人開始在肝臟中積累脂肪時，就會出現極度超重的特別危險的健康風險。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是世界上最常見的慢性肝病，是兒童和成人進行肝移植的主要潛在原因。這種移植只適用於一小部分患者，如果沒有這種移植，NAFLD隨著時間的推移可能會致命。事實上，每年有超過3萬人死於NAFLD（不包括酒精相關的肝損傷）。

多年來，治療NAFLD的主要方法一直是透過使用各種體重控制方法：飲食計劃、鍛鍊方案、療效有限的藥物、減肥手術等等。但一旦人們發展為進行性NAFLD，僅僅減肥是不夠的。

現在，經過多年對肥胖和NAFLD的眾多機制的研究，辛辛那提兒童中心的一個由20名科學家組成的團隊取得了重大進展。他們的研究結果於2021年5月17日線上發表在《細胞代謝》雜誌上。

引入ihTh17細胞

該研究小組報告說，由於肥胖導致的肝臟過度脂肪沉積可以改變肝臟的微環境，從而吸引高度特定的免疫T細胞群到肝臟。這些“炎症性肝CXCR3+Th17細胞”或“ihTh17”細胞繼續引發過度炎症和危及生命的肝損傷。

透過使用人體組織和細胞以及多株轉基因小鼠進行一系列實驗，該團隊發現，肥胖本身會觸發一種分子“途徑”活動，該分子“途徑”始於CXCL10和CXCR3基因的過度表達。

這種異常活動吸引越來越多的ihTh17細胞到肝臟。其結果是一個焦土炎症反饋迴圈，招募額外的免疫細胞，並逐步損害肝功能。

在追蹤ihTh17細胞的肝臟招募途徑後，該團隊開始尋找打破炎症不健康迴圈的方法。他們發現在T細胞中缺少Pkm2基因表達的小鼠中取得了成功，而Pkm2基因似乎是CXCR3通路持續活動的關鍵。

當這些轉基因老鼠被餵食誘導肥胖的食物時，它們仍然會變胖。但它們遭受的肝損傷明顯少於未轉基因小鼠。

接下來，研究人員測試了從NAFLD患者身上收集的人體組織。他們證實，在小鼠體內發生的許多關鍵基因和分子活動也可以在人類肝細胞中檢測到。

“我們的研究結果首次證明ihTh17細胞代表非酒精性脂肪肝發病機制的複雜的世界的一個重要組成部分，“說通訊作者Senad Divanovic，博士，部門成員的免疫生物學在辛辛那提和瑪麗亞Moreno-Fernandez第一作者，博士，博士後Divanovic實驗室。

瞭解更多關於如何調節ihTh17細胞的功能，以及它們與肝細胞和免疫系統的相互作用，可能導致新的治療方法，以減少NAFLD造成的傷害。

下一個步驟

但是在老鼠身上使用的治療方法也能幫助人類嗎？近期內，人類基因編輯不太可能成為這種情況的可接受選擇。然而，Divanovic說，一些藥物已知能夠阻斷Pkm2的活性。

這些藥物仍然需要更深入的實驗室評估。最終，一種有希望的化合物也需要經過多年的臨床試驗。但現在，多年來第一次，這個團隊有了一個很有希望的線索。

如果我們能以一種有針對性的方式調節與NAFLD相關的不必要的炎症反應，我們可能就能改善肝臟損傷，改善NAFLD患者的生存和健康。”Senad Divanovic博士，研究通訊作者，辛辛那提免疫生物學部成員