2021 年 9 月 25 日至 29 日，第二十四屆全國臨床腫瘤學大會暨 2021 年 CSCO 學術年會在線上線下持續進行中。
華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
楊坤禹
教授在本次 CSCO 大會上帶來了
「同步放化療血小板減少的臨床管理」
。現在就楊坤禹教授所帶來的精彩報告進行介紹。
放療為基礎結合化療的方案已成為現代腫瘤治療的主要手段，多項研究證實同步放化療腫瘤患者臨床預後顯著優於單純放療。但是同步放化療在提高療效的同時，其不良反應率也更高，尤其是血液毒性。同步放化療導致的血小板減少症發生率遠高於單純放療，同時也是導致治療中斷的主要因素。
Part 1 -現狀
隨著放療技術的不斷革新，目前同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）已成為諸多腫瘤的標準治療模式。
相較於單純放/化療，CCRT 顯著提升了腫瘤患者臨床獲益，但不良反應發生率也更高，尤其是血液學毒性。
從下面兩項國際性 3 期臨床試驗中，我們不難發現接受 CCRT 組的預後優於單純放療組，但血液毒性也顯著增高。其中，CCRT 組各級血小板減少發生率顯著增加，尤其是 3/4 級血小板減少症發生率，併成為導致化療/同步放化療中斷的主要血液毒性之一，從而顯著影響腫瘤患者遠期生存獲益。
Part 2-機制與特徵
根據以往研究及文獻報道，放療/同步放化療引起血小板減少症的機制主要有：
放療引起的 DNA 損傷導致血小板減少症
DNA 是電離輻射最主要的靶分子。電離輻射透過直接作用（帶電或不帶電粒子被生物物質吸收後與 DNA 直接發生作用）和/或間接作用（與其他原子或分子相互作用產生自由基）損傷 DNA，導致 DNA 斷裂、鹼基損傷及 DNA 交聯，引起血小板減少。
造血系統對放射的敏感性更高
行 IMRT 時，雖然放療定位於靶部位，但仍會有大量非靶部位接受照射，可能潛在影響放療結局，引起各種不良反應，進而影響放療的程序與療效。與其他系統相比，造血系統對放射的敏感性更高。
如上圖所示，放射對造血系統的而影響主要是
造血幹細胞
。
首先，放射引起 DNA 雙鍵斷裂，啟用 p53，進而啟用凋亡蛋白最終導致造血幹細胞凋亡。
其次，抑癌基因 p53 水平較高時，造血幹細胞自我更新停滯，處於靜息狀態，導致無法分化形成祖細胞及其下游巨核細胞。同時，放射透過線粒體和/或 NADPH 氧化酶誘發 ROS 的生成，ROS 刺激 p38 途徑和/或啟用 p21 途徑。這兩種途徑最後匯聚於 p16，導致造血幹細胞衰老。
另外，放射也導致骨髓微環境的改變，如骨髓脂肪化等。放射透過以上多途徑影響造血幹細胞，引起造血幹細胞的凋亡、分化異常、老化、造血微環境損傷，從而引發長期骨髓抑制。
放療相關血小板減少症與放療部位密切相關
人體不同部位骨髓分佈差異引起造血活性不同，其中，骨盆佔 25%，胸椎 20%，腰椎 17%。因此，照射部位不同導致的骨髓抑制和血小板減少情況不同，主要是胸部、盆骨以及全腦全脊放療，以後者照射最高。
我們知道，放射和化療藥物均會導致骨髓造血幹細胞和巨核祖細胞耗竭、自我更新能力受損、血小板生成過程受阻、血小板消耗，導致迴圈中血小板減少。而國內外研究表明，CCRT 對血小板的影響更大，主要有以下兩個特徵：
PLT 計數下降程度更明顯
PLT 開始下降時間更早，恢復時間慢
CCRT 患者 PLT 下降的平均時間為 5。2 天，而多數化療後 PLT 計數再第 7 天開始減少。在 PLT ≤ 50×109/L 時均使用促血小板生成素的情況下，實體瘤患者 CCRT 相關 PLT 恢復至 ≥ 100×109/L 所需時間為 7。9 天，單純化療所需時間為 6。9 天，單純放療所需時間為 5。8 天。
Part-3 臨床管理
綜上，放療/同步放化療所致的血小板減少症不容忽視。在臨床管理方面，首先應認識到不同程度的血小板減少可能造成的臨床危害（見下圖）。
《國外腫瘤相關血小板減少管理》指出，在接受放療/同步放化療之前，若 PLT 計數＜100×109/L 時，應謹慎使用放療和化療，以免引起血小板減少症並增加出血風險。
《中國食管癌放射治療指南指南 2020 版》建議 PLT＜80×109/L 時，應及時給予重組人血小板生成素等相應處理。根據臨床經驗，當出現放化療相關血小板減少時，通常有以下幾種處理方法：降低放化療劑量或延遲、中止治療，顯然這是對治療的一種妥協，可能顯著影響治療療效；當 PLT＜10×109/L，可緊急輸注血小板，但有一定血源性感染風險，並存在血小板消耗迅速、維持期短、反覆輸注容易導致輸注無效等問題。
rhTPO
是治療放化療相關血小板減少的安全有效手段，具有迅速有效升高血小板、降低 CIT 嚴重程度及持續時間、減少血小板輸注及副作用輕微無心臟毒性等優點。
同時，TPO 是唯一一個全過程調控血小板生成的因子。國內外研究表明，rhTPO 對骨髓具有保護作用，可透過多種途徑啟用 DNA-PK 依賴性的非同源末端連線修復造血幹細胞的 DNA 雙鏈斷裂，從而改善放射所致的骨髓損傷。同時，rhTPO 可增強造血幹細胞的增殖能力，提升放射後外周血細胞計數和存活率（見下圖機制圖）。
此外，國內多箇中心的臨床試驗表明，與 IL-11 治療放療所致血小板減少相比，rhTPO 具有血小板恢復更快，無需輸注血小板，安全性更高等優勢。
而對於 CCRT 發生過血小板減少的患者，應更重視二級預防，特別是長骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受放療、上一個化療週期 PLT 最小值＜75×109/L 者，以期保證後續高質量的腫瘤治療。
小結
綜上所述，血小板減少是導致同步放化療治療中斷的主要血液毒性之一，顯著影響腫瘤患者的遠期生存獲益，是放療/同步放化療中不容忽視的不良反應。其主要的機制包括放療引起 DNA 損傷，對非放療部位造成損傷，造血系統對放射的敏感性更高且主要影響造血幹細胞，最終導致骨髓抑制。
同步放化療導致 PLT 減少的特點為開始下降的時間更早，恢復時間慢。臨床管理經驗包括
：
嚴格監測放療前及接受放療過程中的血小板變化；
rhTPO 是治療放化療相關血小板減少的安全有效手段，從機制上改善放射所致骨髓損傷，對骨髓具有保護作用；
同步放化療發生過血小板減少的患者更需重視二級預防。
隨著腫瘤治療技術的不斷創新和提高，在關注腫瘤治療療效的同時，我們也應重視治療相關的不良反應，不斷最佳化診療方案以改善患者預後，不斷提高腫瘤患者的生存質量。
✩ 本文僅供醫療衛生等專業人士參考
整理：金相紅
文中圖片來源於講者課件
策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS