2021 年第 59 屆歐洲兒科內分泌學會年會（ESPE2021）剛剛落幕，本次學術盛會上釋出了該領域的眾多熱點議題，其中，兒童生長激素缺乏症（GHD）治療最新解決方案受到廣泛關注。

對於兒童生長激素缺乏症（GHD），目前臨床上以每日一次的重組人生長激素（rhGH）注射治療為主［1］。每日注射對患者的依從性帶來了非常大的挑戰［2］。因此，

業界關注的熱點

是期待能夠有一款可長效緩釋、減少患者注射次數，與 rhGH 療效相似並且安全性好的長效生長激素（LAGH） 能應用於臨床［3］。不過，LAGH 多處於臨床試驗階段，

使用 LAGH 治療 GHD 的有效性、安全性是否能達到預期，是業界的主要顧慮點

［4］。

此次會議上，針對

每週一次注射的長效生長激素（TransCon hGH）臨床有效性和安全性的長期評估試驗「enliGHten 研究」結果公佈，

關鍵資訊如下：

接受 TransCon hGH 治療長達 2 年的受試者身高持續接近其父母的平均水平。

TransCon hGH 治療觸發的平均胰島素樣生長因子 1（IGF-1）劑量變化呈線性效應，整個試驗過程中沒有出現新的不良事件（AE），受試者平均體重指數（BMI）標準差積分（SDS）接近於零。

那麼，從臨床角度看，LAGH 有效性和安全性主要要考量的點有哪些？上述結果的公佈是否回答了有效性和安全性的問題？具有哪些臨床價值？

針對上述問題，丁香園採訪了國內知名專家、首都醫科大學附屬北京兒童醫院內分泌遺傳代謝中心主任鞏純秀教授，一起來看下鞏純秀教授的精彩解讀內容。

專家介紹

鞏純秀教授

首都醫科大學附屬北京兒童醫院

內分泌遺傳代謝中心主任

丁香園：針對目前業界對於 LAGH 的期待，可否請您解讀下關鍵點有哪些？

能減少注射次數，幫助家長和孩子堅持治療。

使用生長激素促進生長髮育是一個長期的過程，目前每日激素製劑治療需要每天注射，孩子痛苦，家長心疼，在治療過程中容易出現依從性的問題。因此比較期待長效生長激素的研發和應用，能夠

減少注射次數，幫助家長和孩子長期堅持治療。

現有短效生長激素的有效性和安全性已經得到長期驗證。

而對於一種新藥來說，除了需要具備不弱於現有藥物的有效性，更重要的是要保證藥物的安全性，

起碼不能比現有的短效生長激素差或者存在更多的安全隱患，更不能犧牲安全性去提升有效性。

（上下滑動檢視）

丁香園：目前在研的 LAGH 有哪些型別？針對業界對於 LAGH 有效性和安全性的顧慮，可否請您從臨床角度談談，主要要考量哪些因素？

修飾後的 LAGH 的安全性和有效性需要保證。

長效生長激素有如下種類的製劑：貯庫製劑、聚乙二醇（PEG）化生長激素、前體藥化合物、與白蛋白非共價結合的 GH 分子及 GH 融合蛋白等，主要是利用不同的分子來修飾生長激素以達到緩釋的目的。

但是用了不同的修飾分子之後，其安全性、有效效能不能得到保證，這是研究的難點。

目前國內已有 PEG 化的生長激素用於臨床，也還有不少新的藥物正在試驗當中。

具體來說，在有效性方面，長效生長激素需要與短效生長激素進行效果上的對比，

評估指標中最主要的是年化身高速率（AHV）以及身高標準差積分（SDS）。

另外除了體格變化以外，我們還會監測一些次要指標，

包括胰島素樣生長因子 1（IGF-1）SDS，進入青春期的人數、骨齡、身體質量指數（BMI）等。

最後肯定還要去

評估患者的依從性、生活質量和滿意度。

在安全性方面，試驗的觀察時間越長，結果就越可信。與短效生長激素使用相比，是否會增加不良反應包括區域性反應和全身性反應的發生率，是否會

對空腹血糖、體重有不良影響？

這些都是我們要考量的因素。

（上下滑動檢視）

丁香園：此次 ESPE 會議 enliGHten 臨床 Ⅲ 期試驗結果公佈，針對試驗結果的臨床價值，可否請您解讀下？

TransCon hGH 長期治療有效性不弱於短效生長激素，安全性與之相當。

enliGHten 試驗是此前 heiGHt 試驗和 fliGHt 試驗的延展性試驗。

enliGHten 試驗中，入組病人的治療完成率很高，在 90% 以上。此前不管是 heiGHt 試驗，還是 fliGHt 試驗，在早期的時候都顯示出了 TransCon hGH 的有效性和安全性。

在 AHV 指標方面，heiGHt 試驗 26 周時，可以觀察到長效和短效的生長激素已經出現療效上的差異「長效生長激素的衰減幅度弱」。當這兩組病人進入 enliGHten 試驗後，原應用短效生長激素的病人轉為應用長效生長激素，AHV 衰減幅度也相對於轉換前逐步減緩，在第 91 周，已經與原應用長效生長激素組變化一致，且持續到 enliGHten 試驗結束，二者都沒有顯示出顯著性差異。

這說明 TransCon hGH 在 AHV 改善效果上較短效生長激素效果可能更好，而且還具有很好的追趕作用。

另外在身高 SDS 指標方面，TransCon hGH 的效果也是相當好的。從試驗結果看，在 52 周時，TransCon hGH 組的 SDS 變化較每日生長激素組有一定優勢，且在第 104 周的時候仍然保持類似的趨勢，

提示 TransCon hGH 的療效不弱於甚至優於每日生長激素。

在安全性相關的實驗室評估指標方面，受試者糖化血紅蛋白、皮質醇、甲狀腺素水平在試驗過程中基本保持穩定且處於正常範圍內。

除此之外，患兒的 BMI 在整個試驗過程當中也沒有發生明顯的變化。

我覺得從安全性的角度上，TransCon hGH 也給了業界很大的信心。

另外，在 enliGHten 試驗中，有部分病人轉用 TransCon hGH 專用注射裝置。問卷調查結果顯示，注射相關不良反應發生率較常規注射器低，家長滿意度很好。

從這個角度上來說，enliGHten 試驗資料可以提升病人對長效生長激素的接受度。

（上下滑動檢視）

丁香園：上述藥物臨床試驗中的 TransCon hGH 效果明確，未來可能會給患者帶來哪些獲益？

提高患者依從性，提升療效，降低疾病負擔。

TransCon hGH 在安全有效的情況下，能夠給予患者更好的治療體驗，增加患者的依從性，進而提升療效，使患者可以獲得預期的身高改善，從經濟角度也能降低患者的疾病負擔。

總的來說，TransCon hGH 會提升對每日注射治療有顧慮的患者和家長的治療信心，不但對於 GHD 及相關疾病患者有明顯益處，對於繼發性生長激素缺乏或許也會具有很好的治療前景。

（上下滑動檢視）

小結

在長達兩年的治療週期內，TransCon hGH 可持續改善患兒身高，在有效性方面不弱於每日生長激素，且在生長速度（AHV）的改善方面顯示出相對優勢；在安全性方面，與每日生長激素相當，包括類似的不良事件、耐受性、穩定的 BMI 等。

另外，TransCon hGH 在家長接受度、患者依從性方面獲得了更好的肯定，有助於延長患者的治療時間，提升治療效果，降低患者因為不規範治療而導致的最終身高不理想的可能性。預期 TransCon hGH 會給 GHD 及相關疾病的治療帶來更好的效果。

整體來看，對於業界廣泛關注的 LAGH 臨床研究難點的問題，此次研究帶來了正向答案。

ESPE 2021 enliGHten 最新研究結果公佈

Lonapegsomatropin 治療長期有效性和安全性獲肯定

enliGHten 試驗是一項長期開放性研究，是此前 52-week heiGHt Trial 和 26-week fliGHt Trial 的擴充套件性研究，主要評估每週一次 Lonapegsomatropin （TransCon hGH）治療 GHD 的長期有效性和安全性。Lonapegsomatropin Ⅲ 期臨床試驗設計，詳見圖 1。

圖 1 Lonapegsomatropin Ⅲ 期臨床試驗設計

enliGHten 試驗共納入 298 名受試者，並分為 A「n = 103，原 heiGHt 試驗中接受 TransCon hGH 治療者」、B「n = 55，原 heiGHt 試驗中接受每日生長激素製劑治療者」、C 三組「n = 140，原 fliGHt 試驗中從每日生長激素製劑調整為 TransCon hGH 治療者」。

進入 enliGHten 試驗後，三組均繼續使用 TransCon hGH 治療，

其中 A/B 組在第 104 周的平均劑量保持在 0。24 mg hGH / 公斤 / 周左右，而 C 組在第 78 周的平均劑量為 0。20 mg hGH / 公斤 / 周。

試驗結果顯示，三組受試者身高均持續改善並接近父母的平均身高，

其中 B 組（heiGHt 試驗中從每日生長激素轉為 TransCon hGH 治療者）身高標準差積分（SDS）由基線時的 -3。0 提高到第 104 周時的 -1。52；C 組（fliGHt 試驗中從每日生長激素轉為 TransCon hGH 治療者）身高 SDS 由基線時的 -1。42 提高到第 78 周時的 -0。69，此時觀測到年化身高速率（AHV）為 8。4 cm/年；A 組（heiGHt 試驗中 TransCon hGH 治療者）身高 SDS 由基線時的 -2。89 提高到第 104 周的 -1。37。

截至 2020 年 6 月 1 日，5 名受試者達到或超過其靶身高，11 名受試者的身高與靶身高相差不到 2 cm。

另外，各組的平均胰島素樣生長因子 1（IGF-1）SDS 變化保持穩定，總體變化在預期範圍內「104 周，A：0。95『1。22』，B：1。04『1。25』；78 周，C：1。81『1。08』」。

TransCon hGH 治療觸發的 IGF-1 劑量變化呈線性效應，沒有出現新的不良事件（AE），受試者平均體重指數（BMI） SDS 接近於零。

總得來說，接受 TransCon hGH 治療長達 2 年的受試者身高繼續接近其父母的平均水平，安全性與每日 rhGH 相當，包括相似的 AE 水平、耐受性和穩定的 BMI。

另外，在此前 2021 年美國內分泌學會年會（ENDO 2021）上，更詳細的 Lonapegsomatropin 的臨床研究結果公佈，更全面地驗證了 Lonapegsomatropin 治療的有效性和安全性。

ENDO 2021 heiGHt、enliGHten 臨床研究結果公佈

Lonapegsomatropin 治療對於 AHV 的改善具有優勢

heiGHt 結果顯示，在治療 52 周時，TransCon hGH 治療組和每日 rhGH 治療組身高 SDS 自基線改變值分別為 1。10 和 0。96（P= 0。015），這種優勢（持續使用 TransCon hGH vs 每日 hGH 轉為 TransCon hGH）在 104 周時仍然存在，詳見圖 2。

圖 2 heiGHt 研究中受試者身高 SDS 變化

在延展實驗中，從每日 rhGH 治療轉為 TransCon hGH 治療的受試者中，第 2 年 AHV 的衰減低於預期（如圖 3 中斜率下降幅度比較），

提示 TransCon hGH 治療對於 AHV 的改善或許更優。

圖 3 heiGHt 研究中受試者治療 104 週年化生長速率（AHV）變化

在安全性方面，在整個 Ⅲ 期試驗過程中，TransCon hGH 組與 rhGH 組的不良事件率基本一致，並未觀察到與藥物相關的新增嚴重不良事件。同時，糖化血紅蛋白、皮質醇和遊離甲狀腺素穩定，總體上保持在正常範圍內。

此外，在 enliGHten 研究中，160 位美國受試者轉為使用專有的 TransCon hGH 注射器。家長問卷調查表明，使用注射器注射更為舒適、方便和安全（調查結果詳見圖 4）。總體來說，與注射器 / 針筒相比，TransCon hGH 注射裝置的區域性反應更少。

圖 4 TransCon hGH 注射裝置用後第 6 周時裝置易用性問卷（DUQ）評分

內容策劃：武妙蘭

內容稽核：周潔

題圖來源：站酷海洛

參考文獻：

［1］。 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組。 矮身材兒童診治指南［J］。中華兒科雜誌， 2008， 46（24）：20-21。

［2］。 Thornton PS，Maniatis AK， Elena A，et al。 Weekly Lonapegsomatropin in Treatment-Nave Children With Growth Hormone Deficiency： The Phase 3 heiGHt Trial［J］。The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2021， Published Online：https：//doi。org/10。1210/clinem/dgab529。

［3］。 Lal RA， Hoffman AR。Perspectives on long-acting growth hormone therapy in children and adults［J］。 Archives of Endocrinology and Metabolism，2019，63（6）：601-607。

［4］。 Jens Sandahl Christiansen，Philippe F Backeljauw，Martin Bidlingmaier，et al。Growth Hormone Research Society perspective on the development of long-acting growth hormone preparations： Table 1［J］。 European Journal of Endocrinology，2016，174：C1-C8。