本文作者：上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科博士後 傅士博
前幾天，一則關於器官移植的新聞衝上了熱搜。
「美國一家醫院成功完成了豬腎臟移植人體手術，屬世界首例，未立即出現排異反應。」
據紐約時報報道，這項試驗在 9 月啟動。紐約大學朗格尼醫學中心的研究人員將一隻經過基因編輯的豬的腎臟，連線到了一名已經腦死亡的人類受體的大腿血管上，並將豬腎在體外儲存。
主持試驗的朗格尼移植研究所所長 Robert Montgomery 表示，移植術後，豬腎沒有出現排異反應，「幾乎立即」開始正常工作，產生尿液和肌酐。
「效果甚至比我們預期的還要好。」
在媒體資訊流裡，人們多用「世界首例」來描述這次里程碑式的試驗。
這項試驗究竟意味著什麼？異種移植的時代，真的要到來了嗎？
新的探索，但意義有限
遺憾的是，這項「世界首例」只是一次意義有限的探索，遠沒有達到臨床應用的程度。
首先，這次試驗的受體是一位腦死亡的女性，在家屬同意後，研究團隊並沒有像正常器官移植那樣將腎臟移植到髂內動靜脈上，而是選擇和受體大腿的血管相連。
在接下來的 54 個小時裡，腎臟被放在受體體外儲存。雖然方便了研究人員從外部觀察腎臟的外觀和功能狀態，
但這樣的實驗設計也意味著，異種腎移植手術並非為了拯救患者，只是一次在人體上進行的技術驗證。
圖源：紐約大學朗格尼醫學中心
這次試驗意圖驗證的技術，是基因編輯能否減少異種移植帶來的排異反應。
現代醫學已經認識到，異種器官移植會引起非常嚴重、兇險的超急性排斥反應，器官往往在移植後幾個小時內就會壞死，病人也會很快死亡。
而豬體內的 α-gal 正是一種會被人體抗體識別，並引發引發免疫排斥反應的蛋白。
在這次試驗中，研究團隊使用了來自 Revivicor 公司的轉基因豬，經過基因編輯技術，不再表達 α-gal 蛋白，意圖減少移植後的人體排斥反應。
主持這項試驗的是紐約大學朗格移植研究所所長 Robert Montgomery 這樣描述團隊觀察到的成果：
「豬腎臟幾乎立刻生效了」、「效果超出我們的預想」、「產生了符合預期的尿液量」、「肌酐恢復正常」……
在 54 小時的觀察後，試驗結束。
目前，這項研究並沒有經過同行評議，也暫無資料發表。
儘管 54 小時的觀察已經足夠證明，敲除豬 α-gal 基因可以讓異種器官逃避超急性排斥反應。
但是 54 小時後，豬腎的運轉功能又會如何？人體的急性排斥反應是否會毀掉這顆豬腎？我們仍不得而知。
至於「異種移植的時代就要到來」、「器官黑市買賣即將終結」等充斥在媒體報道下的評論，更是過於樂觀的期待了。
異種移植：未來還有很遠
朗格尼醫學中心的試驗意義有限，那麼，基因編輯動物器官到底有沒有可能用於人體移植呢？
答案是肯定的，但仍需解決的問題非常多。
目前來看，α-gal 敲除後能夠逃避超急性排斥反應，但 α-gal 僅僅是超急性排斥反應靶點中的一個，
其他靶點還包括但不限於：
CMAH 基因，這個基因編碼的酶所催化生成的 N-羥乙醯神經氨酸（Neu5Gc）是起異種移植排斥反應的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表達能夠引起異種移植免疫排斥。
β4GalNT2 基因，β4GalNT2 基因編碼的酶能夠催化 Sd（a）血型抗原，當豬的器官移植到靈長類動物後，Sd（a）血型抗原能被免疫球蛋白結合而引起免疫排斥反應。
ASGR1 基因，ASGR1 蛋白在豬血管內皮細胞表達，可以被受體的免疫細胞識別並攻擊，引起急性的血管內凝血，造成豬器官的快速失活。同時，還可以誘發異種移植後受體發生血小板減少症。
上述這些基因如果全部敲除，則可以進一步把異種移植的超急性排斥反應風險壓到最低。
除了敲掉豬的基因，還有一種思路是給豬匯入部分人的基因。
比如人 CD55 、人 CD59，這兩個都是重要的人補體抑制因子，這種因子可減少超急性排斥反應和炎性反應的發生，可以理解為天然的免疫調節劑。如果給豬匯入人的 CD55/59 基因，就可以抑制異種移植的超急性排斥反應，保護異種移植組織器官。
不過，就算豬的器官完美熬過了超急性排斥反應，還有基於 ABO 血型和 HLA 複合體的急性排斥反應需要解決。如果要透過基因編輯的方法，那要敲除的基因就更多了。
那麼，我們能不能讓豬長出人的器官？
嵌合體動物技術就是一種可能的未來。透過對豬的受精卵進行基因編輯，使其無法長出腎臟，然後在早期胚胎階段匯入人的幹細胞，由人幹細胞在豬的胚胎內發育出人的腎臟，最後用於移植。
但目前，嵌合體動物技術最大的阻礙是醫學倫理。
斯坦福大學曾進行過人羊嵌合體試驗，試驗的嵌合體胚胎僅僅維持了 28 天就被銷燬了。即便這個羊胚胎內只有不足萬分之一的人類細胞，但仍然有科學家擔心，
萬一一部分人體細胞發育成這隻小羊的大腦，那麼這隻人羊嵌合體會不會有人的意識？擁有人類遺傳物質的生命，應該被看作是羊，還是人？
圖源：參考資料 2
人類對於器官移植的探索已經持續了數百年。如今，現代醫學已經逐漸攻克了同種異體器官移植的壁壘，但新的問題隨之出現：需要接受器官移植的患者遠多於能夠用於移植的器官。
對異種移植的積極探索一直在持續，但我們面對的，不僅是技術難題，更是複雜的醫學倫理爭議。
朗格尼醫學中心的這次嘗試只是萬里長征中的一小步，值得慶祝，但不能盲目樂觀。
異種移植距離大規模臨床應用的未來，還有很遠的距離。在這之前，請大家繼續珍愛自己的原廠配件，積極控制好慢性疾病。如果願意的話，成為一名器官捐獻志願者，或許也是一個不錯的選擇。（策劃：z_popeye、gyouza）
致謝：本文經 廣州醫科大學附屬第二醫院器官移植科 劉路浩，樹蘭（杭州）醫院腎臟病科、中國醫師協會器官移植分會腎移植學組副組長 壽張飛 專業稽核
題圖來源：紐約大學朗格尼醫學中心
參考資料：
［1］https：//www。nytimes。com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human。html
［2］https：//www。intelligentliving。co/scientists-make-human-sheep-chimera/
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