華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種少見的、以血清單克隆IgM為主要特徵的惰性淋巴瘤，MYD88突變和CXCR4突變為常見的分子學改變，可影響WM治療的療效和無進展生存期（PFS）。

約50%-60%的WM患者存在MYD88突變而CXCR4無突變（MYD88MUT和CXCR4WT）。口服小分子靶向藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）伊布替尼是MYD88MUT和CXCR4WT患者的理想治療選擇，伊布替尼單藥治療的總緩解率（ORR）為100%，5年PFS率為70%。但是，在選擇治療方案時應考慮患者自身特徵，伴有心血管疾病史或既存心律失常的患者使用伊布替尼治療時要警惕房顫的發生。此外，患者和臨床醫生也應瞭解BTKi單藥治療應持續至疾病進展（PD）或出現不可耐受的不良反應，暫時或永久停用BTKi可能會導致戒斷症狀和血清IgM水平迅速反彈。

30%-40%的WM患者存在MYD88MUT和CXCR4MUT。CXCR4MUT患者更易出現較高血清IgM水平、症狀性高黏滯血癥和獲得性血管性血友病。在這些患者中，較少首選伊布替尼單藥治療，這種情況下適合採用化學免疫治療或基於蛋白酶體抑制劑的治療方案。一項納入63例WM患者（其中已知49例患者為CXCR4突變狀態）的回顧性研究資料顯示，CXCR4突變患者與沒有CXCR4突變患者相比，接受硼替佐米和利妥昔單抗治療的PFS和總生存期（OS）無顯著差異。在一項納入69例WM患者的前瞻性研究中，患者接受苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR）方案治療，結果顯示CXCR4突變與否與患者的疾病緩解率或OS無關。另外，在對接受含硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米的方案作為一線治療的WM患者進行的彙總分析中也報告了類似的結果。在有或無CXCR4突變的WM患者之間，未觀察到一線治療開始後患者的緩解率、PFS或OS之間的差異。INNOVATE研究結果證明了伊布替尼聯合利妥昔單抗是治療WM患者安全而有效的方案，該研究報告的IgM反跳的發生率較低（8%），沒有需要接受血漿置換的患者，表明伊布替尼與利妥昔單抗聯合治療是CXCR4MUT患者合適的治療選擇。因此，該方案可以在該佇列中使用，但同時要考慮到利妥昔單抗輸注相關反應。

5%-10%的WM患者為MYD88WT和CXCR4WT，這類患者具有特定的臨床特徵，如OS較短和向侵襲性淋巴瘤轉化的風險增加。一項回顧性研究的結果表明，BR方案可作為該類患者的一種治療選擇。然而，另一項前瞻性研究表明，使用BR方案治療的6例MYD88WT患者的PFS較短。一項使用等位基因特異性聚合酶鏈反應（AS-PCR）檢測CD19分選的骨髓細胞中MYD88突變狀態的研究結果顯示，伊布替尼單藥治療MYD88WT患者的緩解率較低。而在INNOVATE研究中，MYD88WT和CXCR4WT患者接受伊布替尼聯合利妥昔單抗治療後的ORR為81%，主要緩解率為63%，非常好的部分緩解（VGPR）率為27%，30個月PFS率為80%。然而，在這項研究中，使用二代測序（NGS）評估136例未經選擇的患者骨髓細胞中MYD88突變狀態，15%的患者為MYD88WT和CXCR4WT。NGS的靈敏度可能低於AS-PCR，尤其是對於疾病負荷較低的患者。

前瞻性研究結果顯示，新型BTKi阿卡替尼和澤布替尼對MYD88WT的WM患者有效。在使用阿卡替尼治療WM的研究中，共納入106例患者，47%的患者進行了基因分型，28%的患者為MYD88WT。MYD88基因分型的檢測手段由參與中心自行決定，結果顯示，這些患者的ORR和主要緩解率分別為78%和57%。ASPEN研究中的佇列2中納入28例患有MYD88WT的WM患者，患者接受了澤布替尼治療，使用NGS在未選擇的骨髓組織中評估MYD88突變狀態。研究結果顯示，澤布替尼治療的ORR、主要緩解率和VGPR率分別為80%、50%和27%，18個月PFS率為68%。

總的來說，基因組分析已成為WM患者個體化治療決策的潛在依據。

參考來源：Jorge J。 Castillo。 2021 SOHO。 EXABS-136-NHL。