史洪博1賈樂文2李士軍1朱鴻1
1、大連醫科大學附屬第一醫院檢驗科
2、大連醫科大學附屬第一醫院腎內二科
前 言
流行性出血熱（epidemichemorrhagic fever，EHF）是由布尼亞病毒科漢坦病毒（hantavirus，HV）引起的自然疫源性疾病，鼠類為主要傳染源［1］。1982年世界衛生組織（WHO）定名為腎綜合徵出血熱（hemorrhagicfever with renalsyndromes，HFRS），臨床上以發熱、出血、休克及腎臟損害為主要特徵，典型病例表現為發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期。
EB病毒（Epstain-BarrVirus）雙鏈DNA病毒，屬於皰疹病毒科。EB病毒感染被稱為親吻病，我國超過90%個體為病毒攜帶者，多為嬰兒時期感染，EB病毒與傳染性單核細胞增多症、兒童淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和移植後淋巴細胞增殖症等疾病的發生密切相關［2］。本文分享1例由漢坦病毒感染引起的流行性出血熱合併EB病毒感染的診療經過。
案例經過
簡要病史
患者男性，16歲，2020年11月23日以“發熱4天，腰痛2天”為主訴收住腎內科。
患者於4天前淋雨而後出現發熱症狀，最高體溫達40。2℃，伴有頭痛、眼眶痛，無寒戰，服用撲熱息痛2片未降溫，就診於當地醫院，自述應用抗生素治療，用藥不詳，體溫可降至37。5℃。患者噁心嘔吐3天，咽喉痛2天，查體有右側腎叩擊痛，雙下肢不腫，無尿頻尿急尿痛。患者自發病以來，精神狀態尚可，睡眠尚可，飲食不佳，大便如常，小便減少，體重無明顯變化。
入科情況：體溫37。2℃，心率84次/分，呼吸頻率18次/分，血壓130/90mmHg，查體右側腎區叩擊痛，心脾肺未見異常。入院初步診斷：急性腎損傷。
既往史：患者10年前曾患癲癇，3-4天發作一次，共約發作10次，自訴服用巴德金5年，治療後至今無發作。
實驗室檢查
11月23日入院時常規實驗室檢測結果如下（見表1）：
表1 2020。11。23入院實驗室檢測結果
11月25日免疫檢查：流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+）、EB病毒核心抗原IgG抗體>600U/mL，EB病毒衣殼抗原IgM抗體37。0U/mL，EB病毒衣殼抗原IgG抗體165。0U/mL（圖1。圖2。）。尿蛋白定量5935mg/24h。臨床醫生聯絡檢驗科醫師詢問情況並重新採血複查出血熱病毒抗體，結果仍為流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+）。
其他輔助檢查：雙下肢彩超和心臟彩超未見明顯異常，腎CT示雙腎飽滿，雙腎筋膜稍厚。
患者既往無腎臟病史，發現血肌酐升高4天，考慮為急性腎損傷，病因為流行性出血熱，並請感染科和呼吸科會診，會診意見：流行性出血熱可能性大。追問病史，患者家住農村，但否認鼠類接觸史。
11月27日自入院後經羥苯磺酸鈣分散片、前列地爾注射液、腎康注射液、海昆腎喜膠囊、腎復康片、氯化鉀注射液等治療4天后，實驗室指標明顯好轉（見表2）。出院診斷：急性腎損傷，流行性出血熱，電解質紊亂。建議轉入市六院進一步治療。
表2 2020。11。27出院實驗室檢測結果
臨床案例分析
本案例青少年患者，起病時以發熱、胃腸不適和呼吸道感染樣前驅症狀開始，主要表現腎功能受損，血肌酐升高和蛋白尿，血常規白細胞升高，血小板減少。除此之外，還伴有頭痛，眼眶痛和腰痛，這符合流行性出血熱典型的“三痛”症狀。
患者入院後第三日檢測出流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+），從而進一步證實了引起患者發生急性腎損害的元兇就是流行性出血熱。EB病毒NA-IgG、VCA-IgM、VCA-IgG抗體升高提示患者可能處於EBV原發感染晚期或者病毒再啟用。
本案例患者來自農村，雖否認鼠類接觸史，很有可能曾暴露於含有致病性病毒的氣溶化齧齒動物排洩物，或進食了病毒汙染過的食物或水。流行性出血熱的併發症很多，比如出血、腦水腫、肺水腫、腦膜炎、繼發感染、心肌損害、肝損害等等，所以“早發現，早診斷，早治療和就地治療”是關鍵。
檢驗案例分析
16歲青少年患者，11月23日入院時檢查指標（見表1），血常規：WBC 23。97×109/L、PLT 28。00×109/L、單核細胞比例18。90％。流行性出血熱患者早期可以出現白細胞升高，可有中毒顆粒，可有異常淋巴細胞；同時可出現血小板減少。流行性出血熱具有發熱、出血和腎損害三大主要特徵，本案患者腎功異常：肌酐343umol/L，尿常規：潛血3+、蛋白質3+、紅細胞計數371。90/uL，提示有腎損害，入院診斷急性腎損傷。
為了明確病因，11月25日免疫檢查結果：流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+）。流行性出血熱病毒特異性IgM抗體陽性或雙份血清IgG抗體滴度4倍增高，或檢出漢坦病毒RNA即可確診，因此可以進一步明確診斷該患者為流行性出血熱而引起的急性腎損傷。
然而，由於檢測條件的限制，我們無法進行實時的逆轉錄聚合酶鏈反應來檢測病毒的RNA、確認病毒的血清型。除此之外，本案例患者EBVNA-IgG抗體>600U/mL，EBVVCA-IgM抗體37。0U/mL，EBVVCA-IgG抗體165。0U/mL，提示患者處於EBV原發感染晚期或者病毒再啟用。
2021年1月許明妍等發表文章［3］，認為流行性出血熱患者可能使體內潛伏EBV活動，使其臨床特徵複雜化，腎功損傷程度重且腎功恢復時間延長。所以，由此推斷本案患者很大可能是因為流行性出血熱導致的EBV病毒再啟用。
圖1
圖2
知識拓展
流行性出血熱又稱腎綜合徵出血熱，是我國傳染病防治法規定的乙類傳染病，是由漢坦病毒感染引起的，以齧齒類動物如老鼠為傳染源的傳染性疾病。主要透過老鼠的唾液、血液、尿液、大便等傳播，所以可以經過呼吸道、消化道、密切接觸等多種途徑傳播，偏遠地區或野外有老鼠出現的地方要警惕此病。
流行性出血熱診斷可以根據流行病學和臨床症狀以及實驗室檢測來確認。臨床主要表現為發熱、腰痛、頭痛、眼眶痛及腎功能障礙伴白細胞增加、血小板下降等。疾病早期可看到血常規中性粒細胞增多，核左移，淋巴細胞增多並有異性淋巴。
發熱後期到低血壓休克期可出現血液濃縮，紅細胞和血紅蛋白升高，血小板減少，這表明血小板消耗在血小板減少的發病機制中起著重要作用。一項對35名住院的HSRF患者的縱向研究顯示［4］，隨著時間的推移，血小板計數呈雙相模式。這開始於首次出現在診所時明顯的血小板-細胞減少，隨後在症狀出現約2周後上升到正常上限以下，隨後血小板計數正常化。
我國超90%的個體為EBV攜帶者，多為嬰兒時期感染，6歲以下幼兒原發性EBV感染表現為無症狀或僅表現為上呼吸道感染等非特異性症狀，但在兒童期、和青少年期，約50%表現為傳染性單核細胞增多症。
患者感染EBV後可先後產生多種特異性抗體［5］，如抗VCA-IgM／IgG、抗EA-IgG及抗NA-IgG抗體，這些抗體隨著感染病程的進展此消彼長，不同抗體都有其獨特的動力學特點和視窗期如抗VCA-IgM在患者出現臨床症狀時即可出現，但持續時間僅為4～8周；抗EA-IgG在急性感染晚期（發病後3～4周）出現，持續3～6月後消失；VCA-IgG稍晚於VCA-IgM出現，其與恢復期晚期（5～6周）才出現的抗NA-IgG均可終生存在。
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流行性出血熱為什麼患者否認鼠類接觸史也會被感染，傳播途徑有哪些？
其傳播途徑主要有以下幾種：1。含漢坦病毒的鼠類排洩物汙染塵埃後，形成氣溶膠透過呼吸道傳播；2。進食含漢坦病毒的鼠類排洩物汙染的食物和水，可以透過消化道傳播；3。被鼠類咬傷，或者破損傷口接觸含漢坦病毒的鼠類排洩物或血液後，導致感染；4。鼠體表寄生的蟎類叮咬人可引起本病的傳播。
圖3
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EBV特異性抗體檢測的意義何在？
機體感染EBV後針對不同的抗原產生相應的抗體，EBV抗體隨著感染病程的進展此消彼長，不同抗體都有其獨特的動力學特點和視窗期（見圖4）。根據EBV感染過程中抗體產生的不同動力學特點，同時檢測患者血清中幾種EBV抗體（抗VCA-IgM／IgG、抗EA-IgG及抗NA-IgG）和抗VCA-IgG親和力可以提高診斷原發性EBV感染的敏感性和特異性，幫助判斷原發性EBV感染、既往EBV感染或既往EBV感染再啟用（表1）。另外，抗VCA-IgA和抗EA-IgA陽性提示持續性EBV抗原刺激，常用於慢性活動性EBV感染或EBV相關腫瘤的診斷和監測。
圖4
表3 EBV感染血清學特點［2］
案例總結
本案例青少年男性患者，以“發熱、腰痛”主訴入院，入院初步診斷急性腎傷，主要表現腎功能受損，血肌酐升高，少尿和蛋白尿，白細胞升高，血小板減少。除此之外，還伴有頭痛，眼眶痛和腰痛——“三痛”症狀，這些均符合流行性出血熱的特徵性的症狀和體徵。
再結合實驗室檢查流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+），可進一步明確診斷，同時針對患者症狀積極對症支援治療。本案患者除了流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+），還查出EB病毒核心抗原IgG抗體（+）>600U/mL，EB病毒衣殼抗原IgM抗體（+）37。0U/mL，EB病毒衣殼抗原IgG抗體（+）165。0U/mL，這樣流行性出血熱合併EB病毒感染的患者並不常見，EB病毒VCA-IgM、VCA-IgG及抗NA-IgG抗體同時陽性提示患者處於EBV原發感染晚期或者病毒再啟用。
也有研究證實流行性出血熱患者可能使體內潛伏EBV活動，使其臨床特徵複雜化，腎功損傷程度重且腎功恢復時間延長。本病治療原則本著“三早一就”即早發現，早診斷，早治療和就地治療。治療中注意防止休克，腎功能衰竭，出血等併發症的發生。
專家點評
臨床專家點評
本案例流行性出血熱合併EB病毒感染在國內報道並不多見，發病時血肌酐增高，腎臟影像學結果提示雙腎飽滿，臨床診斷考慮急性腎損害，結合病程中發熱，伴有頭痛、腰痛等症狀，進一步檢查流行性出血熱抗體IgM（+），急性腎損傷病因考慮為流行性出血熱。流行性出血熱是急性傳染病中病死率較高的疾病之一，其早期臨床表現可以很不典型，症狀多種多樣，以致於部分患者自以為是“感冒”，在疾病早期未能得到足夠重視，導致病情加重。因此，對於流行性出血早發現，早診斷，早治療和就地治療是減少病死率的關鍵。
（主任醫師賈樂文 大連醫科大學附屬第一醫院腎內二科）
檢驗專家點評
流行性出血熱具有發熱、出血和腎損害三大特徵，本案例患者首先出現的症狀就是發熱，流行性出血熱患者血常規檢測常常會出現血小板減少，在進展期如果血小板低於30。00×109/L就會有出血的風險。流行性出血熱IgM和IgG特異性抗體的檢測或病毒基因檢測對於診斷流行性出血熱具有非常重要的價值。EB病毒感染在大多數嬰幼兒時期就可能發生，這通常導致一種輕微但有時持續的病毒症狀發作，稱為傳染性單核細胞增多症，隨後是終身延遲。EBV在免疫功能低下的宿主中偶爾會發生再啟用。
（主任技師朱鴻 大連醫科大學附屬第一醫院檢驗科）
參考文獻：
［1］MunirN，JahangeerM，Hussain S，et al。 Hantavirus diseases pathophysiology， theirdiagnostic strategies and therapeutic approaches： A review［J］。 ClinExp Pharmacol Physiol，2020。DOI： 10。1111/1440-1681。13403
［2］全國兒童EB病毒感染協作組&中華實驗和臨床病毒學雜誌編輯委員會。EB病毒感染實驗室診斷及臨床應用專家共識［J］。中華實驗和臨床病毒學雜誌，2018，32（1）：2-8。
［3］腎綜合徵出血熱患者EB病毒活動情況及臨床特徵分析［J］。許明妍，鄭穎，黃豔欣，等。中華地方病學雜誌。2021（01）：50-54。
［4］RaadsenM， Du Toit J， Langerak T， et al。 Thrombocytopenia in VirusInfections［J］。 J Clin Med，2021，10（4）。
［5］Abusalah M， Gan S H， Al-Hatamleh M， et al。 Recent Advances inDiagnostic Approaches for Epstein-Barr Virus［J］。 Pathogens，2020，9（3）。
END
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮