導讀
當地時間2021年11月12日~15日，第72屆美國肝病研究學會年會（AASLD 2021）即將在美國召開。目前，官網已有大量優秀摘要展出，部分抗乙型肝炎病毒（HBV）新藥的最新臨床研究資料也已公佈。
本文將重點介紹乙肝新藥ASC22、VIR-2218和VIR-3434的研發進展，具體如下所述。
在慢性乙型肝炎（CHB）患者中評估PD-L1抗體ASC22的Ⅱa期研究
（摘要號：91）
研究背景
阻斷PD-1/PD-L1通路可恢復HBV特異性T細胞功能，從而實現CHB的功能性治癒。ASC22（Envafolimab）是一種皮下給藥的抗PD-L1單克隆抗體，在常溫下穩定。本篇報道了CHB患者皮下給予PD-L1抗體ASC22的Ⅱa期試驗的初步療效和安全性資料。
研究方法
本項Ⅱa期臨床試驗是一項單劑量遞增研究，包括3種皮下給藥劑量（0。3、1。0和2。5 mg/kg，每種劑量3例患者），給藥後隨訪12周，以評估ASC22在接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者中的初步療效和安全性。
9例CHB患者均接受過核苷（酸）類似物治療、乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性且HBV DNA
研究結果
在12周隨訪期間，3種劑量的ASC22單次給藥後，HBsAg均呈劑量依賴性降低趨勢（圖1）。在接受2。5 mg/kg劑量的3例患者中，有1例患者在12周隨訪期間達到HBsAg最大降低1。2 log10 IU/mL。
圖1 PD-L1抗體ASC22單次皮下給藥後，9例患者HBsAg較基線的最大變化
3種劑量水平的ASC22均安全且耐受性良好，僅出現1級不良反應（如頭痛、虛弱和皮疹）。在12周隨訪期間未觀察到2級或以上不良反應。在12周隨訪期間，單劑量給藥高達2。5 mg/kg的ASC22不影響丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平（均低於正常值上限）。
結論
作為一種免疫療法，ASC22與其他療法相結合有可能實現CHB的功能性治癒，併為患者提供方便的皮下注射給藥方式。
評估VIR-2218單獨治療以及與聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNa）聯合治療的Ⅱ期研究
（摘要號：93）
研究背景
VIR-2218是一種合成的小干擾核糖核酸（siRNA）治療藥物，正在被研發用於CHB的功能性治癒。PEG-IFNα是一種獲批用於治療CHB的免疫調節劑，但不到10%的患者在治療48周後能獲得HBsAg清除。在已發表的評估PEG-IFNα聯合核苷（酸）類似物治療效果的研究中，觀察到在第24周時HBsAg平均下降
研究方法
本項正在進行的Ⅱ期開放標籤研究納入了非肝硬化、病毒學抑制的CHB受試者。研究包括3個佇列：①200 mg的VIR-2218每4周1次皮下給藥，共6次（佇列1d）；②200 mg的VIR-2218每4周1次皮下給藥，共6次，聯合180 mcg的PEG-IFNα同時給藥24周（佇列1f）；③200 mg的VIR-2218每4周1次皮下給藥，共6次，從第12周開始與180 mcg的PEG-IFNα聯合給藥12周（佇列2d）。
受試者將在治療後接受至少24周的隨訪。本篇提供了24周內的初步安全性和抗病毒資料。
研究結果
研究已納入48例受試者。迄今為止，共有22例患者完成了24周的治療期。
在第24周觀察到，VIR-2218單藥治療（佇列1d）和在VIR-2218治療12周後加用PEG-IFNα（佇列2d）的平均HBsAg下降情況相似，較基線下降2。0 log10 IU/mL。VIR-2218與PEG-IFNα聯合治療24周（佇列1f）的平均HBsAg下降更早且更顯著，平均下降2。9 log10 IU/mL（圖2）。
圖2 3個佇列的平均HBsAg下降情況
與佇列1d相比，佇列2d和1f發生的不良反應更多，ALT升高更多。不良反應通常為1級或2級，與PEG-IFNα的已知作用一致。ALT升高≤6×ULN且與HBsAg降低同時發生。研究中的1例受試者因PEG-IFNα相關不良反應而中止治療（佇列1f）。未報告出現治療相關的嚴重不良反應。
結論
這項正在進行的研究的初步資料顯示，與VIR-2218單藥或先用VIR-2218後加入PEG-IFNα相比，VIR-2218與PEG-IFNα聯合給藥24周可導致HBsAg下降更早、更顯著。這些資料支援以下假設：同時給予免疫調節劑（如PEG-IFNα）可增強VIR-2218的抗病毒活性。
評估VIR-3434單劑量給藥的Ⅰ期研究
（摘要號：839）
研究背景
VIR-3434是一種正在研發的用於治療慢性HBV感染的單克隆抗體，之前的研究資料表明，高達3000 mg的VIR-3434單劑量給藥在健康受試者中耐受性良好。本篇報道了該藥在慢性HBV感染受試者中進行的Ⅰ期研究的初步資料。
研究方法
這是一項正在慢性HBV感染成人受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅰ期單劑量遞增研究的一部分。HBsAg
研究結果
在這項盲法試驗中，每個佇列納入8例受試者。在每個佇列中，6例受試者隨機接受6 mg或18 mg的VIR-3434單劑量給藥，2例接受安慰劑給藥。16例受試者中的10例在7天內實現了HBsAg較基線降低≥1 log10 IU/mL，在18 mg給藥佇列中觀察到HBsAg降低幅度最大（圖3）。
圖3 不同佇列的HBsAg下降情況
共報告了5起不良事件：其中4起為1級不良事件，1起為2級不良事件。未觀察到嚴重的不良反應或安全實驗室引數的臨床顯著變化。無臨床或實驗室證據顯示受試者出現免疫複合物疾病。
結論
單次低劑量6 mg或18 mg的VIR-3434給藥通常耐受性良好，不良反應大多為輕度。單次低劑量VIR3434給藥後HBsAg的快速降低支援VIR-3434在慢性HBV感染的功能性治癒中發揮重要作用的潛力。
參考文獻：
［1］ Wang G， Qian J， Cui Y， et al。 A phase IIa trial of subcutaneously administered PD-L1 antibody ASC22（Envafolimab） in patients with chronic hepatitis B。 AASLD 2021。 Oral abstracts 91。
［2］ Yuen MF， Lim YS， Cloutier D， et al。 Preliminary results from a phase 2 study evaluating VIR-2218 alone and in combination with pegylated interferon alfa-2a in participants with chronic hepatitis B infection。 AASLD 2021。 Oral abstracts 93。
［3］ Agarwal K， Yuen MF， Wedemeyer H， et al。 Rapid HBsAg reduction in chronic hepatitis B virus infection： preliminary results from a phase 1 study evaluating a single dose of VIR-3434， a novel neutralizing， vaccinal monoclonal antibody。 AASLD 2021。 Posters 839。