腸道微生物群（俗稱腸道菌群）是近年來科研圈裡熱度很高的話題。隨著越來越多的研究進展和媒體報道，人們對腸道菌群研究也開始出現不一樣的看法。

研究腸道菌群的人覺得腸道菌群很“萬能”，認為什麼疾病都跟它有關；而更多的人則認為腸道菌群很“神奇”，甚至戲稱腸道菌群是“玄學”，因此也在生物醫學研究領域中開始流傳 “機制難尋，腸道菌群”的調侃。

與其它許多疾病一樣，既往的研究都認為，腸道菌群可能是自閉症譜系障礙（ASD）的發病機制之一。

然而，11月11日，發表在《細胞》Cell雜誌上的研究顛覆了人們一直以來認為透過飲食、益生菌或糞便移植可能會改善症狀的觀點——這篇論文認為，不是腸道菌群影響了ASD行為，而是ASD患者的飲食行為驅動了他們腸道菌群的構成差異。

來自澳大利亞昆士蘭大學根據澳大利亞自閉症生物庫和昆士蘭雙胞胎青少年大腦專案的參與者進行了一項大型ASD糞便基因組學研究（n = 247）。其中包括99名ASD兒童、51名ASD兒童的兄弟姐妹以及97名正常兒童。

文章圖形摘要

圖源：https：//doi。org/10。1016/j。cell。2021。10。015

結果顯示，ASD症狀與腸道菌群之間的直接關聯幾乎可以忽略不計。相反，ASD症狀會導致飲食多樣性較少、質量較差的飲食偏好，而後者反過來與腸道微生物丰度降低、糞便性質改變有關。

由此可見，腸道菌群與疾病之間的關係，或許正是大家常戲謔的“雞與蛋之謎”。

腸道菌群與宿主的共生關係是我們生命的基本組織形式。腸道內有成千上萬種微生物（不僅包括細菌，還包括病毒、真菌和古細菌），他們重約2公斤（人的大腦才1。4公斤）。這些微生物中有多達2000萬個基因，為我們提供了20000個基因所無法比擬的基因組衝擊力。

現代觀點已經將人體看作是我們宿主自身與體內外聚集的微生物所構成的超級共生體，而微生物的基因組，被認為是存在於我們體細胞之外的第二基因組。腸道菌群參與食物成分的分解與轉化，產生一系列調節性物質，參與宿主能量代謝、免疫調節和神經內分泌等多種生理活動。就連心腦血管疾病、代謝異常、心理疾病以及癌症等，都能從腸道微生態的失衡中找到原因。

生物體與其腸道菌群之間的相互影響

圖源：doi： 10。1038/ni。2422。

同時，腸道還被稱為“第二大腦”，有著豐富的腸神經系統，並透過迷走神經與大腦溝通。越來越多的證據表明，在一系列胃腸道（如腸易激綜合徵、炎症性腸病）和神經精神疾病（如抑鬱症、ASD）中存在著大腦-腸道-微生物組的軸線，俗稱“腦腸軸”。

所以大家都一致認為，腸道菌群相關研究在各個領域均受到重視，並將在未來疾病預防干預與慢性病管理中發揮巨大作用。

近年來，高通量測序技術及分析方法已廣泛應用於腸道菌群研究，為人類瞭解自身健康與疾病打開了一扇窗。與此同時，儘管腸道菌群相關研究如火如荼，但研究質量參差不齊，研究方法標準不統一，研究結果差別巨大。而研究的型別也已經從描述性和關聯性向因果性和機制性轉變。

2006年，來自華盛頓大學基因組學中心的Jeffrey Gordon教授首次在《自然》Nature雜誌上發表研究，證實透過對小鼠進行糞菌移植實驗可影響和傳遞小鼠的肥胖表型。

之後的研究發現了腸道菌群參與宿主幾乎所有疾病的區域性和全身性生理、病理過程。腸道菌群研究不僅有助於更全面的揭示疾病的發生發展過程和機制，還促進了新型診斷和干預療法的研發。

此後2007年，美國啟動了人類微生物組計劃（HMP），目標非常遠大——透過新技術的利用去詳細分析大量的微生物群落，得出的這些資料將改變我們對這些定居者在健康和疾病中所扮演的角色的理解。

HMP

圖源：hmpdacc。org

然而，隨著結果的逐漸公佈，研究者發現健康人的腸道菌群也存在很大的個體差異，可以是多種多樣的組成方式。所有的資料中，並沒有出現普遍性或者可以定義為正常標準的菌群出現。進一步來說，當我們分析特定患病人群和健康人群時，很難區分腸道菌群的差異是疾病的“因”，還是受疾病影響的“果”。

此外，儘管大量研究都或多或少證實腸道菌群對生物體健康的重要意義，但我們不能忘記物種、遺傳、環境、生活方式等對健康與疾病都有巨大影響。這讓我們不禁猜測，或許腸道菌群只是連線這些因素與疾病的中間一環，而非最本質的因素。

舉個例子，美國知名微生態藥物研發公司Synlogic 專注於研發治療疾病的工程益生菌。2019年1月，Science子刊發表了該公司團隊的最新成果——一種能將氨轉化為 L-精氨酸的工程益生菌 SYNB1020，已完成動物實驗和1期臨床，或能治療尿素迴圈障礙以及肝性腦病相關的高血氨症。

由於結果十分喜人，該研究不僅登上了該期雜誌封面，這波宣傳也帶動了公司股價的一度上漲。Synlogic 團隊和很多專業人士都對這株菌會取得2期試驗成功抱以期望。

圖源：Sci Transl Med

然而，好景不長，2019年7月中旬後，Synlogic公司股價直線下降。2019年9月更是跌破歷史最低點。究其原因正是因為該公司在進一步開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1b/2a期研究中，對 23名肝硬化和血氨升高的患者中進行了中期分析。結果提示，相對於安慰劑，沒有證據表明SYNB1020治療可以降低肝性腦病患者血氨或其他探索性終點的變化。隨後，該公司宣佈停止該菌株的後續開發。

這也從側面提示我們，小鼠不是人的縮小版。即使登上了頂刊封面，但動物研究和人體試驗之間存在著一條巨大的鴻溝，簡單地把動物研究結果推導到人身上勢必會導致試驗的失敗。而如何將結果進行轉化，正是我們下一步努力的方向。

綜上，腸道菌群並不是“無所不能”，也並不是“萬金油”。與二代測序領域相比，人類腸道微生物組學、微生物組療法尚處於起步階段。這既是機遇，也是許多不確定性的來源。未來這個行業會走向何方，長路漫漫，讓我們拭目以待！

參考資料

［1］ Yap CX， et al。 Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations。 Cell。 2021 Nov 5：S0092-8674（21）01231-9。 doi： 10。1016/j。cell。2021。10。015。

［2］ Goldszmid RS， Trinchieri G。 The price of immunity。 Nat Immunol。 2012 Oct；13（10）：932-8。 doi： 10。1038/ni。2422。

［3］ Ley RE， et al。 Microbial ecology： human gut microbes associated with obesity。 Nature。 2006 Dec 21；444（7122）：1022-3。 doi： 10。1038/4441022a。

［4］ Kurtz CB，et al。 An engineered E。 coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent exposure in healthy humans。 Sci Transl Med。 2019 Jan 16；11（475）：eaau7975。 doi： 10。1126/scitranslmed。aau7975。

撰文 | Dr。 Apathy

編輯 | Swagpp

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