在人體的每個細胞中，每天都會發生數以千計的DNA損傷事件。科學家表示，如果無法儘早部署細胞主動的修復系統，那麼隨著人體的衰老，這些累積的損傷則會對人形成難以逆轉的傷害，這種損傷也發生在大腦中。

美國索爾克生物研究所（SALK）所長兼研究所遺傳學實驗室教授羅斯特·蓋奇（Rusty Gage）日前在一場由天橋腦科學研究院（TCCI）與中國神經科學學會神經外科學基礎與臨床分會共同舉辦的“對話大腦”院士論壇上表示：“衰老不僅會讓人失去機體功能，而且也是罹患癌症、糖尿病和阿爾茨海默病的最大危險因素。”

蓋奇認為，阿爾茨海默病是一種“多系統”的紊亂，需要透過不斷了解不同系統相互交流的方式來解決這一難題。

阿爾茨海默病和細胞識別危機

蓋奇團隊最近首次利用新型的測序技術，發現了神經細胞DNA自我修復系統的優先作用機制。“對於神經元而言，當你觀察它們集中修復的位置時，實際上只有效作用於整個基因組大約2%的部位，我們把這些部位稱作是DNA修復熱點。”

該團隊的研究分析表明，DNA修復系統主要針對三類區域，包括管理細胞識別蛋白的DNA片段；啟動基因轉錄的DNA片段；以及專注於所謂進化保守序列的DNA片段。 蓋奇表示，這些DNA序列在很多物種中都是一致的。

“雖然這些是不可否認的重要區域，但目前尚不清楚為什麼修復機制會優先湧向這些熱點區域，而以犧牲修復其他細胞基礎功能編碼的DNA片段為代價。”蓋奇表示，“目前我們正在對這些熱點區域進行彙編，我們可以推測為何這些事件很重要，但是對於其因果關係是什麼，我們現在還無法給出答案。”

對於神經細胞DNA修復系統優先順序的發現在科學界的意義是驚人的。但這對於人類衰老後細胞的影響意味著什麼也同樣重要。蓋奇告訴第一財經記者，他的團隊正著眼於比較從阿爾茨海默病患者的面板細胞中產生的神經元，與年齡匹配的健康人的面板細胞產生的神經元有何不同。

研究發現，兩類神經元最顯著的差異在於細胞識別基因，這些基因在阿爾茨海默病患者神經元中的表達顯著降低。“阿爾茨海默病患者神經元中識別細胞性質相關的基因修復的敏銳度有所下降，我認為這一發現意義很大。”蓋奇表示。

蓋奇解釋稱，在病患神經元中無法實現同樣的修復，可能是由於細胞的修復系統轉移到疾病機制造成的損傷所導致。“在衰老細胞中，能量水平會降低，這意味著年輕時的修復系統或許能夠應對保持細胞識別以及抵抗疾病的雙重挑戰，從而避免這些細胞身份識別的熱點區域受到損害。”蓋奇表示，“這說明解決這個基因組不穩定性問題的方法可能是加強修復過程。”

開啟疾病機制研究的大門

雖然蓋奇的這些發現是新的，還需要做更多的研究來弄清它們與神經退行性疾病，比如阿爾茨海默病的相關性，但它們為解開長期以來關於這些疾病的謎團提供了鑰匙。

長期以來，β-澱粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白沉積被認為是導致阿爾茨海默病的關鍵因素。當研究人員對阿爾茨海默病死者的大腦進行屍檢時，通常會發現大腦組織被澱粉樣蛋白和tau的蛋白質沉積物破壞，這些跡象導致這些蛋白成為神經退行性疾病研究的目標。

然而，在一些自然原因死亡、沒有認知問題的老年人中，屍檢顯示了相同的蛋白質標記模式，甚至有時比死於嚴重的神經退行性疾病的老年人的程度更高。蓋奇團隊希望從患者的DNA修復系統的差異來解釋這些奇怪的發現。

“這些發現告訴我們，也許澱粉樣蛋白和tau蛋白不像以前那麼重要。”蓋奇說道，“我們必須更深入地研究，包括關於這些基因組區域中DNA修復實際變化的更具保真度的測量值。”

這也部分解釋了今年早些時候獲得美國FDA批准的Biogen公司研發的抗阿爾茨海默病藥物在實際使用過程中，未能對患者顯示出顯著療效的原因。“我認為這些藥物的效果不好，是因為他們對患者開始治療的時間太晚了，患者已經發展到了比較嚴重的疾病程度，要知道95%的疾病進展到了一定的程度是沒有治療方法的。”蓋奇對第一財經記者表示。

他認為，未來應該系統性地去研究這些針對神經退行性疾病的新藥，而不是針對單一的基因來研究。“同一種疾病在不同患者中表現的特徵可能完全不同，比如帕金森。我們能否區分每一個患者的特徵，從而提供更為精準的治療，這一點非常重要。”他對第一財經記者表示，“在這一過程中的發現，意義可能會遠遠超過神經疾病藥物的研發，而且我認為靠一個單一的藥物來治療這種複雜疾病的可能性不大。”

中國科學院院士、暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院院長蘇國輝教授參與了和蓋奇的對話。蘇國輝對第一財經記者表示：“現在治療阿爾茨海默病主要是靠早期診斷，我認為研究運動以及抗炎症兩點非常重要，運動也與內分泌系統和代謝有關，另外就是要加強關於疾病機制的研究。”

蘇國輝還透露了幹細胞治療脊髓損傷的研究成果，脊髓損傷是一種難恢復且致殘率極高的中樞神經系統損傷性疾病，目前尚無確切有效的治療方案。他表示，脊髓損傷也可以透過幹細胞療法來逆轉。影像學分析顯示，患者的脊髓纖維在治療後獲得了再生。