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為了幫助廣大泌尿腫瘤臨床醫生、科研工作者和行業同仁更好地瞭解泌尿腫瘤領域的前沿進展，我們對國際知名期刊發表的研究進展進行跟蹤報道。本文分享了四篇前列腺癌抗雄治療、雄激素剝奪治療和化療等領域的最新發現，四位國內大咖專家對研究結果予以精深闡釋和犀利點評。
阿帕他胺聯合阿位元龍和潑尼松 vs 安慰劑聯合阿位元龍和潑尼松用於mCRPC患者的治療（ACIS）：一項隨機、安慰劑對照、雙盲、全球III期臨床研究
Apalutamide plus abiraterone acetate and prednisone versus placebo plus abiraterone and prednisone in metastatic， castration-resistant prostate cancer （ACIS）： a randomised， placebo-controlled， double-blind， multinational， phase 3 study
摘要
《柳葉刀·腫瘤學》在2021年11月版中刊登了一篇關於mCRPC（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）內分泌治療的全球多中心研究ACIS。既往mCRPC標準治療是選用雄激素訊號通路中的單一機制藥物，該研究探索聯合雄激素訊號通路中的不同機制的抗雄藥物用於mCRPC治療。
這是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、III期臨床研究，共有17個國家的167家醫療中心參與。入組人群為既往未接受化療、雄激素合成抑制劑治療，並且正在接受ADT治療、ECOG為0或1的mCRPC患者，研究共入組了982人。經過1：1隨機分配，492人接受口服阿帕他胺240mg qd+阿位元龍1000mg qd+潑尼松5mg bid治療，490人接受安慰劑+阿位元龍1000mg qd+潑尼松5mg bid治療，28天為1個治療週期。
經過中位54。8個月的隨訪，主要終點——ITT人群中的中位rPFS（影像學無進展生存時間）的資料為：阿帕他胺-阿位元龍-潑尼松組 22。6月vs阿位元龍-潑尼松組16。6月（p
與已經公認的治療方案對比，阿帕他胺聯合阿位元龍和潑尼松顯著延長了mCRPC患者的rPFS。後續需進行更多研究去篩選能從聯合治療中獲益的人群。
專家簡介
戴波教授
醫學博士，主任醫師，博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科主任
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青年委員會秘書長
中國醫療保健國際交流促進會腔鏡內鏡外科分會常務委員
上海市泌尿外科學會委員
擔任《中華泌尿外科雜誌》、《中國癌症雜誌》、《南方醫科大學學報》、《中國癌症防治雜誌》學術期刊編委
點評
儘管ACIS研究發現阿帕他胺聯合阿位元龍相比單用阿位元龍可以延長mCPRC患者的rPFS時間6個月（從16。6個月延長至22。6個月），但卻未能延長患者的OS，也未能延長患者的化療開始時間、阿片類藥物開始使用時間和疼痛進展時間。因此，筆者認為ACIS研究不可能改變目前mCRPC患者的治療格局。但是，該研究仍然為我們帶來以下一些啟示。
首先，該研究入組的是未接受過化療，且未接受過新型雄激素訊號通路抑制劑治療的mCPRC患者。這些患者目前可選擇的治療藥物是較多的，且生存時間也相對較長。阿帕他胺和阿位元龍的聯合應用盡管延長了rPFS，但是帶來了治療費用的增多，且rPFS的延長最終沒能轉化為OS的延長。因此，目前阿帕他胺聯合阿位元龍不能成為一種標準治療方案。
其次，在mCPRC治療領域，將兩種可以延長患者OS的藥物聯合應用以期望進一步延長OS，迄今為止還沒有一個成功的例子。阿位元龍和恩扎盧胺聯用對比單用阿位元龍或單用恩扎盧胺，均不能進一步延長患者的OS。鐳223聯合阿位元龍對比單用阿位元龍也不能延長OS，反而增加患者骨折的風險。因此，在臨床實踐中，在獲得循證醫學證據之前，臨床醫生不能輕易嘗試不同活性藥物的聯合應用。
最後，在mCRPC患者中，rPFS延長不能被視為OS延長的替代指標。一種治療措施延長了患者的rPFS，可能會對OS有一定影響，但患者疾病進展後接受的後續治療也會對OS產生較強的影響。目前mCRPC治療領域可選擇的治療措施較多，因此，疾病進展後的後續治療措施很多，正是這些後續治療措施的疊加作用，抵消了ACIS研究中治療組的rPFS延長對患者最終OS的影響作用。
給予地加瑞克治療的無骨轉移前列腺癌患者的身體成分和血脂變化：BLADE前瞻性佇列研究
Changes in body composition and lipid profile in prostate cancer patients without bone metastases given Degarelix treatment： the BLADE prospective cohort study
摘要
促黃體生成素釋放激素（LHRH）激動劑在前列腺癌（PCa）患者中誘導肌肉減少性肥胖。LHRH拮抗劑對身體成分的影響從未被探討過。這是一項單中心前瞻性研究，納入了2017年至2019年29名LHRH拮抗劑治療的非轉移性PCa患者。所有患者每月皮下注射地加瑞克12個月。主要終點是透過雙能X射線吸收測定法測量的基線檢查和12個月地加瑞克注射後FBM（fat body mass，脂體重）和LBM（lean body mass，去脂體重）的變化，次要終點是血脂、血糖和卵泡刺激素（FSH）的變化。結果顯示12個月後FBM顯著增加（EMD+2920。7，+13。8%，pp=0。8），脂質譜無差異。糖化血紅蛋白顯著升高，血清FSH顯著降低。12個月後血清FSH與ALMI/FBM比值呈顯著負相關（r= 0。44，p=0。02）。
BLADE研究前瞻性地評估了LHRH拮抗劑治療後身體成分的變化。LHRH拮抗劑治療與肥胖和糖尿病風險增加相關，但去脂體重和血脂不受影響。這可能是支援與LHRH拮抗劑相關的心血管風險降低的額外證據。
專家簡介
崔殿生 教授
博士，主任醫師
湖北省腫瘤醫院泌尿外科主任
中國抗癌協會泌尿腫瘤學會青委會副主任委員及微創學組委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌專家委員會委員
湖北省抗癌協會泌尿腫瘤學會委員，
湖北省腔鏡泌尿外科臨床醫學中心常務委員
湖北省中西醫結合學會泌尿外科學會委員
武漢生物醫學工程學會泌尿生殖腫瘤委員會副主任委員
點評
數十年來，使用LHRH激動劑的雄激素剝奪療法（ADT）是晚期PCa的標準治療方法。隨機臨床試驗表明，LHRH拮抗劑對CVD的影響小於LHRH激動劑。潛在的機制是多因素的，尚未完全闡明。LHRH激動劑治療會導致FBM增加和LBM減少，這些身體成分的變化會導致肌肉減少性肥胖，這在促進血脂異常、胰島素抵抗、代謝綜合徵和心血管疾病風險增加方面起著重要作用。
本文介紹了LHRH拮抗劑Degarelix對非轉移性PCa患者身體成分引數的影響。Degarelix治療12個月後，FBM顯著增加，百分比變化為13。8%。與LHRH激動劑研究中報告的相比，FBM的增加沒有太大差異。體重指數顯示無顯著增加2。7%，這一觀察結果證實了DXA掃描在評估FBM變化方面優於BMI。有趣的是，在給藥前和給藥後LBM沒有差異，這一觀察結果與LHRH激動劑研究結果形成對比，後者報告LBM顯著減少。基於這些結果，與LHRH激動劑相比，LHRH拮抗劑似乎誘發類似的肥胖風險，但肌減少症的風險較低。ALMI是比LBM更可靠的骨骼肌質量引數，因為它受面板、內臟器官、肌腱和其他成分質量的影響較小。
與LHRH激動劑相比，與LHRH拮抗劑相關的心血管疾病風險較低，至少部分歸因於前者比後者誘導的FSH水平在幅度和持續時間方面有更大的降低。已經證明在長期LHRH激動劑治療期間，FSH可以促進動脈粥樣硬化斑塊、代謝綜合徵和胰島素抵抗的發展和進展。這些機制可以解釋觀察到的CVD風險增加。該研究結果確實顯示，在服用Degarelix後6個月，FSH水平急劇下降，證實了公佈的資料。這些發現提示了ADT誘導肌肉減少性肥胖的進一步機制，與LHRH激動劑相比，LHRH拮抗劑的服用可能透過降低FSH水平降低肌肉減少性肥胖和心血管疾病的風險。在接受ADT的PCa患者中，FSH與肌肉減少症和肌肉減少性肥胖之間的關係值得進一步研究。LHRH拮抗劑對脂質濃度的有利影響可能有助於觀察到這些藥物誘導的CVD保護作用。
本研究的侷限性也要考慮。首先，由於研究功效是根據FBM變化計算的，次要終點中的許多非顯著性發現可能是由於統計功效較低，而不是因為這些變數的證據不能預測所評估的臨床結果。其次，該研究沒有一個驗證組。第三，佇列中ADT的適應症是異質的。最後，短期的隨訪使無法獲得Degarelix對身體成分長期影響的資訊。
綜上所述，該研究中，在接受Degarelix治療的PCa患者中觀察到的肌肉減少性肥胖的風險降低，脂質譜無差異，為減少與LHRH拮抗劑相關的心血管事件提供了進一步的證據。
雄激素剝奪治療後內皮功能障礙及其可能機制
Endothelial dysfunction after androgen deprivation therapyand the possible underlying mechanisms
摘要
雄激素剝奪療法（ADT）是前列腺癌（PCa）治療中的一種關鍵治療方式，尤其是對於轉移性患者。越來越多的證據表明，接受ADT的患者糖尿病、心肌梗死、中風的發病率甚至死亡率都有所增加。該研究將26只12周齡雄性SD大鼠分為4組，分別為雙側睪丸切除組（Orx）、LHRH激動劑組（亮丙瑞林）、LHRH拮抗劑組（地加瑞克）和對照組。每3周注射一次藥物或佐劑，連續24周後取全血。結果三個ADT組的主動脈、腎內動脈和冠狀動脈均顯示內皮功能障礙。發現AT1R通路被啟用並在內皮功能障礙中發揮作用。亮丙瑞林組主動脈中ACE和AT1R mRNA水平均加倍，Orx和地加瑞克組顯示腎組織中AT1R表達上調，亮丙瑞林組和地加瑞克組的腎內動脈中AT1R的表達較高。
結論是ADT可引起雄性大鼠血管內皮功能障礙。與GnRH受體拮抗劑相比，GnRH受體激動劑對主動脈和腎內動脈內皮功能的損害更大。這種變化可能與血管系統中AngII-AT1R-NOX2誘導的氧化應激的上調和啟用有關。
專家簡介
劉徵 教授
醫學博士，主任醫師，碩士研究生導師
華中科技大學同濟醫學院泌尿外科主任醫師
華中科技大學同濟醫學院臨床醫學博士畢業
德國海德堡大學聯合培養博士
德國國立腫瘤研究中心訪問學者
中華醫學會泌尿外科分會工程學組委員
中國自動化學會機器人專業委員會委員
2019版泌尿外科指南膀胱癌指南編委
現代泌尿生殖腫瘤雜誌第四屆編委
點評
既往研究表明接受ADT的患者糖尿病、心肌梗死、中風甚至死亡率增加。人群睪酮水平與心血管事件發生率之間也存在關聯。ADT是轉移性PCa的標準治療方法，患者通常是患有內科疾病的老年男性。瞭解ADT如何誘發心臟事件的病理生理機制非常重要，可以儘早採取預防措施。
該研究對包括主動脈、冠狀動脈和腎內動脈在內的三種動脈的血管功能進行了全面的描述。發現亮丙瑞林和Orx都能引起內皮功能障礙，而內皮功能障礙在主動脈和腎內動脈更為突出。亮丙瑞林和Orx誘導的內皮功能障礙很可能與AT1R上調和隨後NADPH氧化酶啟用導致的高ROS產生有關；因此，NO的生物利用度降低並導致內皮功能障礙。這些結果可以解釋接受不同型別ADT的患者心血管危險因素增加與心血管疾病患病率升高的關係。還發現ADT誘導的內皮功能障礙增強可能與AT1R上調和啟用有關，AT1R上調和啟用導致NADPH氧化酶NOX2，隨後ROS增加，導致NO生物利用度降低。有趣的是，該研究與之前的研究類似，也沒有觀察到在體外暴露於亮丙瑞林或地加瑞克的內皮細胞或離體血管有任何直接影響。這表明該效應可能是一個整體的系統性變化，可能涉及其他因素，而不是直接毒性效應。
研究發現ADT，尤其是亮丙瑞林和Orx增強了腎血管系統中ROS的產生和NOX2的上調。NOX2是NADPH氧化酶的一種主要型別，在血管系統中產生超氧化物，也是AT1R啟用的下游，可能導致高血壓和2型糖尿病動物模型中的內皮功能障礙。該研究發現ADT的作用不是侷限性的，而是在主動脈和腎內動脈中觀察到的；還發現NOX2可能是增加腎動脈中ROS產生的主要NADPH氧化酶；活性氧透過酪氨酸硝化作用誘導更多的蛋白質功能障礙，而酪氨酸硝化作用是內皮功能障礙的關鍵因素。
總的來說，這些結果有助於解釋與不同ADT治療方式相關的不同心血管風險和結果。
老年mHSPC患者接受多西他賽的療效
Outcomes of older men receiving docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer
摘要
一項名為CHAARTED（The ChemoHormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer）的III期臨床研究已經顯示，mHSPC患者接受ADT+多西他賽治療較單純ADT治療有更顯著OS獲益。Daniel E。 Lage等人在該研究基礎上進行了進一步的年齡分層post-hoc分析，以探究老年人群是否從多西他賽治療中有療效獲益。
研究者將患者分為≥70歲老年組（22。4%）和＜70歲（77。6%）年輕組。分析顯示無論在老年組還是年輕組，ADT+多西他賽均比單純ADT治療顯著延長患者的OS（老年組：HR=0。45， 95%CI： 0。25–0。80；年輕組：HR=0。71， 95%CI： 0。53–0。95）。進一步亞組分析顯示，老年組中高腫瘤負荷（high volume，定義為出現內臟轉移和/或≥4處骨轉移［至少一處為脊柱或盆腔外］）和原發轉移的患者均能從多西他賽治療中取得OS獲益（高腫瘤負荷：HR=0。43， 95%CI： 0。23–0。79；原發轉移：HR=0。36， 95%CI： 0。19–0。69）。另外，在使用多西他賽滿6個週期的比例（82。6% vs。 87。1%，p=0。28）、3-5級AE發生比例（36。8% vs。 26。8%，p=0。069）、4-5級任何AE發生比例（14。9% vs。 11。9%，p=0。46）方面，老年組和年輕組相似。在對照組中，老年組患者比年輕組患者更少接受序貫的抗腫瘤治療或序貫多西他賽治療。
這項研究顯示≥70歲的mHSPC患者同樣可以從ADT+多西他賽的治療中OS獲益。對於適合化療的老年患者可考慮將多西他賽作為一個治療選擇。
專家簡介
林國文 教授
醫學博士，副主任醫師
復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任醫師
復旦大學附屬腫瘤醫院前列腺癌專家組成員
復旦大學附屬腫瘤醫院前列腺穿刺首席專家
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會委員
上海市抗癌協會癌症預防與篩查專業委員會委員
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
上海市抗癌協會癌症康復與姑息治療專委會青年常委
中國醫藥教育協會醫療裝備委員會委員
亞洲冷凍治療學會委員
上海科委評審專家
點評
晚期轉移性前列腺癌患者在初發時往往不願面對化療的選項，原因有三：認為化療的毒性很大，療效不肯定；在諸多瘤種中，前列腺癌的內分泌治療療效不錯，很多擔心化療毒副作用的患者都優選內分泌治療；多數患者年齡超過60歲，且70歲以後進入疾病高發期，這個年齡段體力狀況和基礎疾病也需要平衡考慮。
本研究中，作者聚焦年齡，這個重要又容易在很多研究中容易忽視的引數，對國際上轉移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的著名試驗CHARTED研究進行深入淺出的分析。該研究用Cox比例風險模型評估了≥70歲（定義為“老年男性”）和
那麼，“年齡大”是否影響了化療療程的完成情況以及造成更多的不良反應呢？從結果分析來看，老年男性和年輕男性完成6個療程多西他賽的比例其實接近，分別為82。6% vs。 87。1%（p=0。28）。任何4-5級不良事件發生率在老年男性和年輕男性之間也沒有顯著差異（分別為14。9%和11。9%，p=0。46）。
唯一的區別在於後繼的治療選擇上，年輕男性更多的接受後繼的治療手段（34。4% vs。 51。5%，p=0。017）。這一點也很好理解，在6個療程結束後，越年輕的患者，更積極的尋找後繼有效治療手段。
總體而言，與年輕男性患者相比，老年男性具有類似的生存獲益和臨床結果。腫瘤學家應該考慮多西他賽化療作為適合化療的轉移性激素敏感前列腺癌老年男性的一種有利的治療選擇。
（本文原創作者為戴波、林國文、崔殿生、劉徵教授，已獲得作者授權釋出）
END
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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